CAR-T细胞疗法成功逆转难治性DAGLA抗体相关脑炎的临床突破

本研究报道了全球首例采用抗CD19 CAR-T细胞(KYV-101)成功治疗难治性DAGLA抗体相关脑炎的案例。德国汉诺威医学院与马格德堡大学团队通过单次输注CAR-T细胞，实现血清和脑脊液(CSF)中抗DAGLA抗体的完全清除，患者ICARS和CASE评分显著改善，为抗体介导的中枢神经系统(CNS)自身免疫疾病提供了突破性治疗方案。

　　

在神经免疫学领域，自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis)是一组由抗体攻击中枢神经系统(CNS)导致的严重疾病，患者常表现为记忆丧失、运动障碍甚至危及生命的癫痫发作。尽管近年来多种致病性抗体如抗NMDAR、LGI1等相继被发现，但针对新发现的抗二酰基甘油脂肪酶α(DAGLA)抗体相关脑炎，临床治疗仍面临巨大挑战——常规免疫疗法(如糖皮质激素、血浆置换和利妥昔单抗)对这些患者往往收效甚微。

德国汉诺威医学院(Hannover Medical School)与马格德堡大学(University of Magdeburg)的联合研究团队在《Med》发表了一项里程碑式研究。他们采用创新性的CD19靶向CAR-T细胞疗法，成功逆转了一名36岁男性难治性DAGLA脑炎患者的病情。该患者此前经历HSV-1脑炎后出现进行性肌阵挛、小脑性震颤和四肢瘫痪，尽管接受大剂量甲基强的松龙、免疫吸附和利妥昔单抗治疗仍持续恶化。研究团队通过单次输注1×10⁸个全人源化二代CAR-T细胞(KYV-101)，实现了外周和CNS内B细胞的深度耗竭，使患者血清和脑脊液中抗DAGLA抗体完全消失，国际共济失调评分量表(ICARS)从100分降至85分，临床症状获得显著改善。

关键技术方法包括：1) 通过重组细胞间接免疫荧光法(RC-IIFA)检测抗DAGLA抗体；2) 使用CD19 CAR-T细胞进行B细胞定向清除；3) 流式细胞术监测外周和脑脊液B细胞动态；4) 国际标准化评分量表(ICARS/CASE)评估神经功能；5) 免疫组化分析脑组织抗体结合特征。

研究结果：
诊断评估：患者脑脊液检测显示200个细胞/μL的淋巴细胞增多，CD19⁺ B细胞占CD45⁺细胞的2.4%，间接免疫荧光证实其CSF与灵长类小脑组织特异性结合，RC-IIFA确认存在靶向DAGLA氨基酸1-582构象表位的抗体。

治疗反应：CAR-T细胞输注后第14天达到扩增峰值(CD4⁺ CAR-T 4.52个/μL，CD8⁺ CAR-T 16.12个/μL)，第18天脑脊液中即检测不到抗DAGLA抗体，伴随寡克隆带消失。至第100天，患者上肢肌力恢复至MRC IV级，可自主进食和言语交流。

机制探索：免疫染色显示患者抗体特异性结合小鼠神经元树突突触后区域(Homer1⁺)，证实DAGLA抗原的细胞内定位特征，这解释了为何传统抗CD20治疗难以奏效——因其无法清除产生抗体的浆细胞。

结论与意义：该研究首次证实CAR-T细胞能穿透血脑屏障清除CNS内的致病B细胞谱系，为抗体介导的自身免疫性脑炎提供了全新治疗范式。相较于靶向CD20的单抗疗法，CAR-T细胞展现三大独特优势：1) 持续"活药物"效应实现深度B细胞耗竭；2) 中枢神经系统浸润能力；3) 对浆母细胞/浆细胞的清除作用。尽管长期疗效仍需观察，这项突破为GAD65抗体疾病、僵人综合征等难治性神经免疫疾病开辟了转化医学新路径。研究同时提示DAGLA作为内源性大麻素代谢通路关键酶，其抗体可能通过干扰2-AG信号导致小脑功能障碍，为发病机制研究提供了新方向。