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这篇综述深入解析了HIV-1包膜糖蛋白（Env）的生物合成、结构特征及其介导病毒入侵的分子机制，重点探讨了广谱中和抗体（bnAbs）与Env的相互作用模式，并展望了基于种系靶向（germline-targeting）的疫苗设计策略，为终结艾滋病大流行提供了前沿见解。
Abstract
为终结艾滋病大流行，科学家们致力于研发能诱导广谱中和抗体（bnAbs）的HIV-1疫苗。单克隆中和抗体既可治疗HIV-1感染者，也能为高风险人群提供预防保护。这些抗体通过靶向介导膜融合的HIV-1包膜糖蛋白（Env）阻断病毒入侵。Env通过极端序列变异和致密糖基化屏障（glycan shield）逃避免疫识别，但人类仍能产生覆盖Env表面多个表位簇的bnAbs——这些抗体在效力、作用机制、结合动力学等方面呈现显著多样性。
结构与功能之谜
HIV-1 Env由gp120和gp41亚基构成三聚体，其表面76个糖基化位点形成物理屏障。病毒通过Env构象变化驱动膜融合：gp120先结合CD4受体，再与CCR5/CXCR4共受体作用，最终暴露gp41的融合肽。这种动态变化使Env成为"移动靶标"，但bnAbs能识别其保守区域，如CD4结合位点（CD4bs）、V1V2环和融合肽邻近区。
抗体的进化博弈
从长期感染者体内分离的bnAbs展现出惊人的适应性进化：VRC01类抗体通过模仿CD4结合方式中和90%以上毒株；PGT121家族则穿透糖基化层靶向V3环基部。某些bnAbs还能通过"多价结合"机制同时结合多个Env三聚体，如PG9抗体通过二聚化增强中和活性。
疫苗设计新范式
当前疫苗难以诱导bnAbs，因其需经历复杂的体细胞高频突变（SHM）。种系靶向策略通过设计系列免疫原（如eOD-GT8）逐步引导B细胞成熟。冷冻电镜技术解析的Env-抗体复合物结构为理性设计提供蓝图，如将SOSIP稳定化三聚体与脂质纳米颗粒结合，可增强免疫原性。
这项研究揭示了HIV-1与免疫系统协同进化的分子细节，为开发具有广谱保护效力的下一代疫苗奠定了理论基础。
