综述：代谢-免疫微环境串扰介导MASH-HCC的ICI耐药性

本综述聚焦代谢相关脂肪性肝炎肝癌（MASH-HCC）独特的代谢-免疫微环境特征，系统解析了代谢重编程、代谢应激、纤维化和肠-肝轴等串扰机制如何导致免疫检查点抑制剂（ICI）耐药，并探讨靶向代谢药物联合ICI治疗的转化潜力，为突破当前MASH-HCC免疫治疗瓶颈提供新视角。

　　

Highlights

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）正成为肝细胞癌（HCC）的主要诱因。尽管代谢相关脂肪性肝炎肝癌（MASH-HCC）高表达免疫检查点基因，却对免疫检查点抑制剂（ICI）表现出严重耐药性。这种特殊耐药性源于肿瘤微环境中代谢与免疫系统的复杂串扰，而靶向代谢-免疫微环境的药物展现出逆转ICI耐药的巨大潜力。

Abstract

作为肿瘤免疫治疗的核心手段，免疫检查点抑制剂（ICIs）在病毒性肝癌等恶性肿瘤中疗效显著，但对MASH-HCC却收效甚微。现有研究尚未系统阐明其代谢-免疫串扰机制，也缺乏有效改善疗效的策略。本文深入剖析MASH-HCC微环境特征，聚焦代谢重编程、代谢应激、纤维化及肠-肝轴等关键串扰机制，并汇总了探索代谢药物联合ICI治疗的临床前及临床研究进展。

代谢-免疫的致命共舞

MASH-HCC的肿瘤微环境呈现独特的"高免疫检查点表达-低治疗响应"悖论。研究表明，肿瘤细胞通过过度激活脂肪酸氧化（FAO）和糖酵解，构建富含乳酸和酮体的免疫抑制微环境。这种代谢重编程直接导致CD8⁺ T细胞功能耗竭，同时促进调节性T细胞（Treg）浸润。更值得注意的是，肝星状细胞活化引发的纤维化网络，物理性阻隔了免疫细胞浸润，形成"冷肿瘤"特征。

肠-肝轴的隐秘调控

肠屏障功能障碍引发的微生物群移位，通过Toll样受体4（TLR4）信号持续激活肝脏免疫应答。动物模型显示，MASH-HCC小鼠的肠道菌群代谢产物脱氧胆酸（DCA）水平升高，可通过法尼醇X受体（FXR）通路促进PD-L1表达。这为解释为何抗生素处理能增强ICI疗效提供了机制基础。

破局之道：代谢干预

临床前研究证实，二甲双胍联合抗PD-1治疗可使MASH-HCC小鼠肿瘤缩小40%。靶向IDO1、ARG1等代谢酶的抑制剂也显示出逆转T细胞衰竭的潜力。目前至少有5项临床试验正在评估SGLT2抑制剂、FXR激动剂等代谢调节剂与ICI的协同效应，其中FXR激动剂obeticholic acid的II期数据尤为值得期待。

挑战与展望

尽管代谢干预策略前景广阔，但MASH-HCC的高度异质性要求精准分型治疗。如何平衡代谢调控与免疫激活的时空关系，以及解决纤维化微环境导致的药物递送障碍，仍是亟待攻克的技术瓶颈。未来需建立更接近人类疾病的动物模型，并开发整合多组学数据的生物标志物体系。