综述：靶向LKB1/STK11突变癌症：独特的代谢、微环境与治疗抵抗

本综述聚焦LKB1（STK11）突变肿瘤的独特生物学特征，系统阐述了其代谢重编程（metabolic reprogramming）和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的分子机制，揭示了盐诱导激酶（SIKs）等关键效应分子在肿瘤抑制中的作用，并探讨了针对这些特征开发的临床前及临床试验新策略，为克服该类型肿瘤的治疗抵抗提供了重要见解。

　　

LKB1突变肿瘤的分子调控网络
作为重要的肿瘤抑制因子，LKB1通过直接磷酸化并激活14种特定激酶（包括AMPK家族）调控细胞特性。最新研究发现盐诱导激酶（SIKs）是介导LKB1抑癌功能的关键效应分子，但对其下游肿瘤生长控制通路的认知仍存在空白。LKB1缺失会导致能量代谢感应网络失调，这是其促癌效应的核心机制之一。

独特的代谢脆弱性
LKB1缺陷肿瘤表现出显著的代谢特征改变：糖酵解增强、线粒体功能异常和脂质代谢紊乱共同构成"代谢重编程"标志。研究显示，这些肿瘤对谷氨酰胺代谢和氧化应激的依赖性增加，特别是乙酰辅酶A羧化酶（ACC）通路的异常激活，已成为极具前景的靶向治疗突破口。针对这些代谢弱点开发的抑制剂在临床前模型中显示出显著疗效。

免疫抑制性微环境塑造
LKB1缺失通过多重机制构建免疫"冷"肿瘤微环境（TME）：包括MDSC细胞浸润增加、T细胞功能耗竭、PD-L1表达上调等。这种独特的免疫景观解释了为何此类肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂普遍耐药。最新研究通过调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化状态或阻断CD73-腺苷通路，成功实现了微环境重编程并恢复免疫治疗敏感性。

治疗抵抗的突破方向
针对LKB1突变肿瘤的治疗策略呈现多元化趋势：①代谢靶向药物如mTORC1/2双重抑制剂；②表观遗传调节剂HDAC抑制剂；③联合免疫治疗方案（如MET抑制剂联合PD-1抗体）。目前已有多个基于这些机制的小分子药物进入I/II期临床试验，其中靶向SIK-IL-11轴的治疗方案显示出突破性潜力。

临床转化挑战与展望
尽管在基础研究领域取得显著进展，但LKB1突变肿瘤的异质性和适应性抵抗仍是临床转化主要障碍。未来研究需要：①建立更精准的分子分型；②开发动态监测耐药克隆的技术；③优化药物组合时序。值得注意的是，基于患者来源类器官（PDO）的高通量筛选平台正在加速个性化治疗方案的开发。