TFG-ALK融合基因阳性的ALK阳性成人组织细胞增生症：精准医疗时代下的分子肿瘤委员会诊疗实践

本研究报道了一例罕见的TFG-ALK融合基因阳性成人组织细胞增生症病例，通过分子肿瘤委员会（Molecular Tumor Board）整合下一代测序（NGS）和荧光原位杂交（FISH）技术，证实ALK抑制剂阿来替尼（alectinib）可诱导持续完全缓解（CR）。该研究为ALK阳性组织细胞增生症的精准诊疗提供了重要范式，凸显了基因组分析在罕见肿瘤治疗决策中的关键作用。

　　

在血液系统罕见肿瘤领域，ALK阳性组织细胞增生症（ALK-positive histiocytosis）作为一种新近认识的疾病实体，被纳入第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类。这类疾病临床表现异质性大，传统诊断常与Erdheim-Chester病（ECD）或Rosai-Dorfman病（RDD）混淆，且常规治疗如聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α）疗效有限。更棘手的是，不同ALK融合伴侣基因可能导致迥异的临床表型，而目前关于TFG-ALK融合亚型的治疗反应数据尤为匮乏。

针对这一临床困境，首尔大学盆唐医院（Seoul National University Bundang Hospital）的研究团队通过分子肿瘤委员会（MTB）多学科协作模式，报道了一例具有突破性意义的病例。该35岁男性患者表现为多发性骨溶解病灶和腹膜播散，经免疫组化排除朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）后，最初按ECD治疗无效。研究团队创新性地应用NGS检测发现TFG-ALK融合（TFG exon 6-ALK exon 19），经FISH验证后，通过韩国精准医学网络组研究（KOSMOS）平台启用二代ALK抑制剂阿来替尼，最终实现20个月持续完全缓解。这项发表于《The Oncologist》的研究，为罕见融合亚型的靶向治疗提供了高级别循证依据。

关键技术方法包括：1）基于18F-FDG PET/CT和MRI的多模态影像评估；2）免疫组化检测LCA/CD68/CD117/CD1a/Langerin/S100等标志物；3）FISH确认ALK基因重排；4）NGS鉴定TFG-ALK融合变异；5）通过KOSMOS研究（NCT05525858）实现跨机构分子肿瘤委员会诊疗决策。

研究结果：
《Patient Story》章节显示，患者多系统受累的独特临床表现（髋骨/腰椎溶骨性病变伴腹膜种植）不符合典型ECD模式，初始PEG-IFN-α治疗失败。

《Molecular Tumor Board》部分证实，NGS发现的TFG-ALK融合属于罕见亚型（常见为KIF5B-ALK），该发现直接改变了治疗策略。

《Patient Update》数据显示，阿来替尼治疗3个月后PET/CT示骨盆病灶SUV_max从10.8降至3.1，12个月达到影像学完全缓解（CR），疗效持续超过20个月。

《Discussion》部分强调：1）TFG-ALK融合通过激活ALK信号通路（涉及细胞生存/转化/增殖）驱动肿瘤发生；2）阿来替尼在非肺癌ALK重排肿瘤中显示出86%的客观缓解率（ORR）；3）创新试验设计（如KOSMOS和TAPISTRY）对罕见靶点证据生成至关重要。

该研究的里程碑意义在于：首次证实TFG-ALK融合组织细胞增生症对阿来替尼的卓越敏感性，建立了从分子诊断到临床干预的完整转化医学链条。通过KOrean Precision Medicine Networking Group Study（KOSMOS）等真实世界研究平台，为解决"超罕见变异"的治疗困境提供了可复制范式。研究同时提示，对于组织细胞增生症这类异质性疾病，必须整合形态学（CD68⁺/CD1a^-）、分子特征（ALK rearrangement）和临床表型进行综合判断，这也为未来WHO分类更新提供了重要数据支撑。