综述：肠道-大脑轴在痴呆和阿尔茨海默病中的作用：对应激和免疫的影响

这篇综述系统阐述了阿尔茨海默病（AD）中肠道-大脑-免疫（gut-brain-immune）轴的多维度调控机制，突破性地整合了微生物组（microbiome）、非微生物肠道衍生介质（如肠内分泌激素、胆汁酸）与宿主基因（APOE4/TREM2）的交互作用，揭示了慢性应激（chronic stress）通过迷走神经（vagus nerve）、HPA轴和肠屏障（gut permeability）触发神经炎症（neuroinflammation）的级联反应，为AD的精准治疗提供了新靶点。

　　

肠道-大脑轴：AD中的双向通讯系统

作为连接胃肠系统与中枢神经系统（CNS）的核心网络，肠道-大脑轴（GBA）通过神经、内分泌、免疫和微生物四条通路调控AD进程。迷走神经（vagus nerve）作为最快速的神经通路，其信号传导障碍会导致促炎细胞因子IL-6、TNF-α的异常释放，直接加速β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。

神经通路

迷走神经的胆碱能抗炎途径（CAP）被证实能抑制小胶质细胞过度活化。动物模型显示，迷走神经刺激可使海马区Aβ_1-42水平降低37%，同时提升脑源性神经营养因子（BDNF）表达。

内分泌通路

慢性应激通过HPA轴持续释放皮质醇，导致肠道紧密连接蛋白occludin表达下降50%以上。临床研究发现AD患者粪便中的皮质酮浓度较健康对照组高2.3倍，且与认知评分（MMSE）呈显著负相关。

免疫通路

肠道相关淋巴组织（GALT）产生的IgA抗体能结合特定菌株（如大肠杆菌K99），而APOE4携带者表现出更强的Th17细胞反应，其血清脂多糖（LPS）水平升高与血脑屏障（BBB）损伤程度直接相关。

微生物影响

产丁酸菌（如Faecalibacterium prausnitzii）减少会导致短链脂肪酸（SCFAs）浓度下降，进而影响小胶质细胞的代谢重编程。值得注意的是，AD患者肠道中促炎的变形菌门（Proteobacteria）占比平均增加15.8%。

应激对AD的级联效应

慢性压力通过三重机制加剧 neurodegeneration：

1. 免疫失调：持续激活的NF-κB通路使IL-1β产量增加3倍
2. 肠漏综合征：zonulin蛋白水平升高导致肠道通透性增加2.1倍
3. 微生物移位：血循环中细菌DNA片段浓度与脑脊液（CSF）pTau¹⁸¹水平呈正相关

睡眠-免疫-肠道三角关系

睡眠剥夺（<6小时/天）会使肠道菌群α多样性指数下降28%，同时增加Aβ_40/42比率。深度睡眠（N3期）期间发生的类淋巴系统（glymphatic）清除功能受损，可使tau蛋白聚集速度加快40%。

精准治疗新策略

当前干预方案呈现三大突破方向：

1. 微生物移植：特定菌株组合（如Bifidobacterium longum+ Lactobacillus plantarum）使AD模型小鼠认知测试改善率达62%
2. 营养疗法：地中海饮食配合ω-3脂肪酸（DHA）摄入可使海马体积年萎缩率降低0.8%
3. 神经调控：经皮迷走神经刺激（tVNS）治疗12周后，患者血清BDNF水平提升35%

该领域仍面临基因-环境互作（G×E）的个体化差异挑战，但单细胞多组学技术正推动AD治疗进入"微生物组-免疫-神经"精准调控的新纪元。