霉酚酸酯通过增强自噬抑制铁死亡进而缓解肺纤维化的机制研究

本研究针对肺纤维化(PF)这一缺乏有效治疗手段的慢性进展性疾病，探索了免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF)通过circFOXP1/HuR/SLC7A11/GPX4轴调控自噬-铁死亡交互作用的新机制。研究人员通过体内外模型证实MMF能抑制成纤维细胞活化，减少细胞外基质沉积，其通过降低circFOXP1水平促进HuR降解，上调自噬进而稳定SLC7A11表达，最终通过提高GPX4活性和降低铁离子浓度抑制铁死亡。该研究为肺纤维化治疗提供了新的候选药物和干预靶点。

　　

肺纤维化被称为"不是癌症的癌症"，这种慢性进展性间质性肺疾病会导致肺部逐渐形成疤痕组织，最终让患者因呼吸衰竭走向死亡。更令人担忧的是，全球预计有超过200万患者深受其害，而随着人口老龄化和环境污染加剧，这个数字还在持续攀升。目前临床仅有的两种获批药物吡非尼酮和尼达尼布只能延缓病情进展，无法逆转或治愈疾病，患者确诊后的中位生存期通常只有2-4年。面对这一严峻的临床挑战，滨州医学院附属医院的研究团队将目光投向了免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF)，试图揭开其在肺纤维化治疗中的神秘面纱。

研究人员采用多学科交叉的研究策略，主要运用了Micro-CT成像、肺功能分析、组织染色（H&E和Masson）、RNA荧光原位杂交（FISH）、免疫共沉淀（Co-IP）、RNA免疫沉淀（RIP）、RNA测序和半衰期实验等技术方法。研究纳入了20例符合ATS和ERS诊断标准的特发性肺纤维化（IPF）患者血液样本，并建立了博来霉素诱导的小鼠模型和TGF-β1处理的MRC-5人肺成纤维细胞模型。

MMF在体内外均表现出缓解肺纤维化的作用
通过CCK-8实验确定MMF对MRC-5细胞的IC₅₀值（24小时为240-280 μg/mL，48小时为100-114 μg/mL）后，研究发现MMF能显著抑制TGF-β1诱导的α-SMA和胶原蛋白I表达，减少细胞迁移。动物实验显示，MMF治疗组小鼠的肺纤维化面积和羟脯氨酸含量明显降低，肺功能参数改善。

MMF通过circFOXP1/HuR通路促进自噬
RNA测序发现circFOXP1在纤维化组织中异常高表达。机制研究表明，MMF能降低circFOXP1水平，从而抑制RNA结合蛋白人抗原R（HuR）的核质转位并促进其降解。HuR的减少导致其靶基因表达下调，进而激活自噬过程。

自噬调控SLC7A11稳定性抑制铁死亡
深入研究发现，自噬的上调会抑制SLC7A11与LC3-II的相互作用及其向溶酶体的定位，从而阻止SLC7A11的降解。这一过程导致谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达增加和铁离子浓度降低，最终抑制了铁死亡这一新型细胞死亡方式。

讨论与意义
该研究首次阐明了MMF通过circFOXP1/HuR轴调控自噬与铁死亡交互作用缓解肺纤维化的分子机制。circFOXP1作为新型治疗靶点的发现，为肺纤维化诊断提供了潜在生物标志物。特别值得注意的是，研究揭示了自噬对铁死亡的双向调控作用——在促进HuR降解的同时又能稳定SLC7A11表达，这一发现为理解细胞死亡调控网络提供了新视角。临床转化方面，MMF作为已上市免疫抑制剂，其安全性数据完备，可大大缩短新适应症的开发周期，具有重要的临床转化价值。该研究成果发表于《Archives of Biochemistry and Biophysics》，为肺纤维化治疗提供了新的药物选择和干预策略。