去氧鬼臼毒素靶向糖皮质激素受体诱导非小细胞肺癌细胞凋亡的机制研究

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中糖皮质激素受体(GR)信号通路的调控难题，通过靶向预测、分子对接和功能实验，首次揭示去氧鬼臼毒素(DPT)通过抑制GR/TSC22D3轴发挥抗癌作用，为GR相关癌症治疗提供新策略。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其五年生存率始终徘徊在25%左右的低水平。其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%，尽管EGFR靶向药物和免疫检查点抑制剂取得突破，但肿瘤异质性和耐药性仍是难以逾越的障碍。更复杂的是，糖皮质激素受体(GR)在NSCLC中扮演着"双面角色"——既能抑制肿瘤生长，又能促进治疗抵抗，这种矛盾特性使其成为亟待解析的关键靶点。

研究人员将目光投向天然产物去氧鬼臼毒素(DPT)，这种源自峨参根的活性木脂素虽已显示出广谱抗癌潜力，但其作用机制仍存在大量未知。尤其值得注意的是，既往研究从未涉及DPT与GR信号通路的相互作用。为揭开这一谜题，研究人员开展系统研究，相关成果发表于《Archives of Biochemistry and Biophysics》。

研究采用多学科交叉方法：通过MTT法和克隆形成实验评估细胞增殖；流式细胞术检测细胞周期和凋亡；结合Western blotting分析凋亡标志物；运用生物信息学进行靶点预测和分子对接；采用基因过表达技术验证TSC22D3的功能。所有实验均在具有不同EGFR突变状态的NSCLC细胞系中完成。

【DPT抑制NSCLC细胞增殖】
实验显示DPT能以剂量和时间依赖性方式抑制H1299、PC9、HCC827和H1975等细胞系的增殖，这种效应在EGFR野生型和突变型细胞中均显著。特别值得注意的是，DPT对EGFR T790M耐药突变细胞同样有效，暗示其可能克服临床常见耐药问题。

【GR被确认为关键靶点】
通过系统生物学分析锁定GR为DPT最可能的作用靶点。分子对接揭示DPT能以-9.1 kcal/mol的结合能嵌入GR配体结合域，其结合模式与经典配体地塞米松相似但存在关键差异。基因本体分析发现8个与DPT-GR-NSCLC相关的核心基因，均负调控类固醇激素受体通路。

【TSC22D3介导抗癌效应】
DPT处理显著抑制GR靶基因TSC22D3的表达，而过表达TSC22D3可部分逆转DPT的细胞毒性。这种调控关系在动物实验中得到验证，DPT治疗组肿瘤体积缩小58%的同时伴随TSC22D3表达下调。临床数据分析显示，高GR表达与多种癌症不良预后显著相关。

这项研究首次阐明DPT通过靶向GR/TSC22D3轴发挥抗癌作用的分子机制，不仅拓展了对天然产物抗癌机理的认知，更重要的是为克服NSCLC治疗抵抗提供了新思路。特别值得关注的是，DPT对GR信号通路的调控表现出独特的"情境依赖性"——既能拮抗地塞米松促增殖作用，又不影响基础GR活性，这种精准调控特性使其具有显著的临床转化潜力。研究还揭示TSC22D3可作为预测DPT疗效的潜在生物标志物，为未来个体化治疗奠定基础。