小气道上皮细胞纤毛发生障碍在特发性肺纤维化发病机制中的作用及治疗靶点研究

本研究针对特发性肺纤维化（IPF）中气道上皮细胞纤毛发生障碍的机制展开探索，通过对比IPF患者与健康对照者的小气道上皮细胞（SAECs）纤毛发生能力，发现IPF-SAECs在损伤或连续传代后纤毛发生能力显著下降，其条件培养基可促进肺成纤维细胞活化（α-SMA和FN表达上调）。研究证实过表达Foxj1或使用γ-分泌酶抑制剂LY450139改善纤毛发生可减轻肺纤维化，为IPF治疗提供了新靶点。

　　

特发性肺纤维化（IPF）是一种致命的间质性肺疾病，传统观点认为其病变主要发生在肺泡区域。然而近年研究发现，小气道异常可能是IPF的早期事件——患者远端气道上皮存在纤毛结构异常和功能缺陷，但纤毛障碍究竟是IPF的病因还是继发改变始终未有定论。更棘手的是，现有治疗手段对改善IPF患者预后效果有限，亟需揭示新的发病机制以开发靶向疗法。

广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家重点实验室的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究中，首次系统论证了小气道上皮细胞（SAECs）纤毛发生障碍对IPF的驱动作用。研究人员采用6例IPF患者和6例健康对照的SAECs进行气液界面（ALI）培养，通过基因沉默、条件培养基实验、小鼠博来霉素（BLM）模型及γ-分泌酶抑制剂LY450139干预等策略，结合qPCR、免疫荧光、Western blot等技术，揭示了纤毛发生缺陷通过旁分泌机制激活肺成纤维细胞的分子路径。

主要技术方法
研究使用IPF患者肺移植组织分离原代SAECs，建立ALI分化模型评估纤毛发生能力；通过siRNA沉默FOXJ1基因，收集条件培养基处理人肺成纤维细胞；构建BLM诱导的小鼠肺纤维化模型，采用腺病毒载体过表达Foxj1；使用γ-分泌酶抑制剂LY450139处理SAECs，观察其对纤毛发生和成纤维细胞活化的影响。

研究结果

1. IPF-SAECs的纤毛发生缺陷：与健康对照相比，IPF患者的SAECs在损伤或连续传代后，纤毛发生关键调控因子FOXJ1表达显著降低（P<0.05），β-IV-tubulin⁺纤毛细胞数量减少。

2. 纤毛缺陷促进成纤维细胞活化：来自FOXJ1沉默或传代衰老SAECs的条件培养基，显著提升肺成纤维细胞中α-SMA和FN的表达水平（较对照组增加2.1-3.8倍，P<0.01）。

3. 干预纤毛发生改善纤维化：在BLM模型中，过表达Foxj1使小鼠肺组织羟脯氨酸含量降低42%（P<0.001）；LY450139处理可恢复IPF-SAECs的纤毛发生能力，并抑制成纤维细胞活化。

结论与意义
该研究证实IPF患者SAECs存在内在的纤毛发生障碍，这种缺陷通过分泌未知因子（研究团队暂未鉴定）激活肺成纤维细胞，形成"上皮-间质"恶性循环。值得注意的是，γ-分泌酶抑制剂LY450139（原用于阿尔茨海默病治疗）的意外作用提示：靶向Notch等纤毛发生相关通路或可成为IPF治疗新策略。研究不仅为"IPF是小气道疾病"的理论提供了实验依据，更开创性地提出了通过改善气道上皮纤毛功能来干预肺纤维化的治疗理念，为临床转化开辟了新方向。