COL4A2通过YAP信号通路驱动ECM重塑与刚度增加促进乳腺癌转移的机制研究

本研究针对乳腺癌转移过程中细胞外基质(ECM)力学特性改变的难题，通过构建去细胞化ECM(dECM)模型，首次揭示COL4A2通过促进胶原纤维交联增加基底膜刚度，进而激活YAP1信号通路驱动转移的分子机制。该研究为靶向ECM力学的抗转移治疗提供了新策略。

　　

乳腺癌转移是导致女性癌症死亡的主要原因，其过程伴随着肿瘤微环境中细胞外基质(ECM)的显著力学特性改变。尽管ECM刚度增加已被确认为促进转移的关键因素，但驱动这一过程的分子机制尚不明确。宁波大学医学院的研究团队在《Biomaterials Advances》发表的研究成果，通过创新性构建低转移性(MCF-7)和高转移性(MDA-MB-231)乳腺癌的去细胞化ECM(dECM)模型，系统揭示了IV型胶原蛋白亚基COL4A2通过调控ECM力学特性促进转移的全新机制。

研究采用免疫缺陷小鼠乳腺脂肪垫原位移植模型构建肿瘤组织，通过脱细胞处理保留天然ECM结构特征。关键技术包括：原子力显微镜定量检测ECM刚度、二次谐波成像分析胶原纤维排列、病毒介导的COL4A2基因沉默、以及基于转录组学的YAP信号通路验证。

【Decellularization of breast cancer models】部分显示，高转移性MDA-dECM呈现波浪状纤维结构和更高刚度，扫描电镜显示其胶原纤维直径(1.24±0.31μm)显著小于低转移组(1.89±0.42μm)。质谱分析发现转移组COL4A2表达量提升2.3倍，且与羟脯氨酸含量(r=0.82)和弹性模量(r=0.79)呈强正相关。

【Discussion】部分阐明，COL4A2通过增加胶原交联密度提升ECM刚度，激活机械敏感蛋白YAP1的核定位。当采用shRNA沉默COL4A2后，ECM弹性模量下降37%，体外迁移实验显示癌细胞穿透率降低61%，小鼠肺转移结节数减少55%。该研究首次建立COL4A2-ECM刚度-YAP1轴的力学信号转导通路，证实基底膜力学重塑是转移的限速步骤。

研究结论指出，靶向COL4A2可有效逆转促转移性ECM特征：① 降低赖氨酰氧化酶(LOX)介导的胶原交联 ② 抑制YAP/TAZ机械转导通路 ③ 破坏促转移生态位形成。这种"力学治疗"策略突破了传统靶向肿瘤细胞本身的局限，为开发新型抗转移药物提供了理论依据。值得注意的是，dECM模型成功模拟了人体肿瘤ECM的异质性特征，该技术平台可拓展至其他实体瘤的微环境研究。