新型手性冰片衍生物作为潜在心脏保护剂的研发：设计、合成与生物活性评价

针对心肌缺血再灌注损伤(MI/R)治疗中亟需高效低毒药物的难题，研究人员以手性药物冰片(BO)为母核，设计合成36种非对映异构体酯类衍生物，发现化合物19((+)-冰片与2,3,4-三甲氧基肉桂酸酯)具有最优心脏保护活性(87.5±0.3%, 10μM)和抗炎活性(IC50=13.49±1.23μM)，通过抑制caspase-1/GSDMD/IL-18信号通路阻断细胞焦亡(pyroptosis)，为临床MI/R治疗提供新策略。

　　

心血管疾病是全球主要死因，其中急性心肌梗死(AMI)尤为凶险。尽管血运重建术能有效开通堵塞的冠状动脉，但随之而来的心肌缺血再灌注损伤(MI/R)却成为新的治疗难题——氧化应激与炎症的恶性循环会引发细胞焦亡(pyroptosis)，导致心肌细胞大规模死亡。更棘手的是，临床常用药物如硝酸甘油本身可能通过硝化应激诱发焦亡，而传统中药冰片(BO)虽具心脏保护潜力，却存在活性不足和毒性问题。

北京中医药大学的研究团队另辟蹊径，从手性药物的立体特异性入手，将冰片四种立体异构体((+)-borneol、(?)-borneol等)分别与肉桂酸衍生物、含氮杂环等药效团结合，设计合成36种非对映异构体。通过OGD/R(氧糖剥夺/复氧)细胞模型筛选，发现化合物19——(+)-冰片与2,3,4-三甲氧基肉桂酸的酯化产物——表现尤为亮眼：不仅能将H9c2心肌细胞存活率提升至87.5±0.3%，其抗炎活性(IC₅₀=13.49±1.23μM)更优于一线抗心肌缺血药物曲美他嗪。

研究采用多学科交叉技术：网络药理学锁定caspase-1为关键靶点；分子动力学模拟揭示化合物19的肉桂酸片段通过π-π堆积与caspase-1稳定结合；Western Blot证实其通过抑制caspase-1/GSDMD/IL-18通路阻断焦亡；大鼠MI/R模型显示其可减少41%心肌梗死面积。特别有趣的是，手性差异使(+)-构型衍生物比(?)-构型更能有效抑制ROS积累和LDH泄漏——这解释了为何中国药典将(+)-冰片(天然冰片)与(?)-冰片(艾片)区别使用。

这项发表于《Bioorganic Chemistry》的研究有三重突破：首次阐明冰片衍生物通过调控焦亡途径缓解MI/R；创制出活性提高5倍的新一代心脏保护剂；为手性药物开发提供"结构-活性-毒性"精准优化范例。更深远的意义在于，2,3,4-三甲氧基苯基这一药效团的成功移植，为中药现代化提供了"西药中用"的创新思路——正如青蒿素启发自东晋《肘后备急方》，源自《本草纲目》的冰片正在分子层面焕发新生。