机器学习驱动的QSAR模型结合分子动力学模拟筛选出高亲和力CD33靶向肽用于白血病治疗

为解决抗体疗法在白血病治疗中存在的免疫原性、毒性和耐药性等问题，研究人员开展了一项针对CD33靶点的创新性多肽药物设计研究。该研究整合机器学习QSAR建模(R2=0.93)、分子对接和100ns分子动力学模拟等技术，筛选出两个具有反向β-折叠结构的先导肽A3K2L2和K4I3，其对K-562细胞显示选择性细胞毒性(IC50 60-90μM)，结合能分别达-146.11和-108.08 kcal/mol。该研究为克服当前抗体疗法局限性提供了新型肽类药物开发范式。

　　

在白血病治疗领域，抗体药物虽然展现出显著疗效，但免疫原性、毒副作用和耐药性等问题始终如影随形。以CD33(Siglec-3)这个在急性髓系白血病(AML)中过度表达的细胞表面受体为例，尽管抗体药物偶联物吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)已应用于临床，但仍有相当比例患者面临治疗瓶颈。这种困境促使科学家将目光转向兼具生物特异性与小分子优势的多肽药物——它们不仅生产成本更低、组织穿透性更好，还能显著降低免疫原性风险。然而，现有CD33靶向肽研究存在三大痛点：QSAR模型可解释性差、静态对接忽视动态相互作用、缺乏系统性的计算-实验验证关联。

针对这些挑战，克尔曼医科大学的研究团队在《Bioorganic 》发表了一项突破性研究。他们建立了一个融合机器学习、分子模拟与实验验证的集成平台，主要采用四大关键技术：基于DBAASP数据库的68个抗癌肽数据集构建、整合三种机器学习算法的QSAR建模、分子对接结合100纳秒分子动力学(MD)模拟、以及包括圆二色谱和溶血试验在内的体外验证体系。

Compilation of the dataset
研究团队从DBAASP数据库筛选出68个针对K-562细胞系(慢性髓系白血病)的活性肽，其IC₅₀值覆盖3-85.3μM范围，长度横跨5-35个氨基酸，为后续建模提供高质量训练集。

Results
通过四类描述符体系构建的QSAR模型中，最优模型预测精度达R²=0.93。分子对接筛选出的两个先导肽A3K2L2(AKAKLAL-NH₂)和K4I3(KKKKIII-NH₂)展现卓越特性：结合自由能分别为-146.11和-108.08 kcal/mol；100ns MD模拟显示复合物RMSD稳定在0.25-0.35nm；圆二色谱证实其形成反向β-折叠结构。体外实验显示，两者对K-562细胞的IC₅₀为60-90μM，而对正常外周血单个核细胞(PBMCs)影响轻微，溶血率<5%。

Discussion
这项研究开创性地将可解释性QSAR模型与长时间尺度MD模拟相结合，解决了传统肽设计方法中动态相互作用评估不足的缺陷。两个先导肽通过凋亡与坏死双重途径诱导癌细胞死亡，其自组装纳米结构特性为后续递送系统开发奠定基础。该平台不仅为AML治疗提供新型候选药物，更建立了可推广至其他受体靶点的肽设计范式，特别是在需要高特异性的血液肿瘤领域。

研究由Mohammad Pirouzbakht等学者完成，他们通过跨学科方法证明：线性肽通过理性设计同样能获得媲美抗体的靶向能力，且规避了后者固有的缺陷。这项成果为突破当前白血病治疗瓶颈提供了全新思路，其方法论框架对肿瘤靶向治疗领域具有普适性指导价值。