(R)-6-[N-(3-(4-氯苯基)丙基)]罗可维汀衍生物通过抑制周期蛋白依赖性激酶(CDKs)抑制肺癌进展的机制研究

本研究针对(R)-roscovitine临床转化受限问题，通过结构修饰合成17种衍生物，发现化合物4g对CDK2/CDK13抑制活性显著（IC50=0.61±0.06μM），抗A549肺癌细胞增殖效果优于母药（13.30±1.05μM），且对正常细胞毒性较低，为开发高选择性CDK抑制剂提供新策略。

　　

在癌症治疗领域，周期蛋白依赖性激酶(CDKs)作为细胞周期核心调控因子，其异常激活与肺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)等多种恶性肿瘤密切相关。尽管第一代CDK抑制剂如(R)-roscovitine在临床前研究中表现优异，但其临床应用中暴露出选择性不足、毒性显著等问题——例如在II期试验中仅能实现疾病稳定而非肿瘤消退，且伴随低钾血症等副作用。这种"实验室到临床"的转化困境，促使科学家们寻求通过结构优化突破现有局限。

深圳技术大学（Natural Science Foundation of Top Talent of SZTU资助）的研究团队在《Bioorganic 》发表论文，通过理性药物设计合成17种(R)-roscovitine衍生物，其中化合物4g展现出突破性效果：其对A549肺癌细胞的抗增殖活性（IC₅₀=0.61±0.06μM）较母药提升近22倍，且对正常细胞BEAS-2B/MRC-5的毒性仅为癌细胞的2-2.35倍。研究采用微波辅助合成技术快速构建2,6,9-三取代嘌呤骨架，通过流式细胞术证实4g可显著诱导S期阻滞（p<0.0001），结合Transwell实验发现其能抑制肿瘤迁移侵袭。分子对接揭示4g与CDK13结合能达-8.0kcal/mol，优于已知抑制剂。

关键研究结果

1. 化学合成：通过三乙胺介导的C6位氯原子区域选择性取代，构建含4-氯苯丙基的关键中间体2g，最终产物收率达77%。
2. 抗增殖筛选：4g对A549、MDA-MB-231、A375细胞的IC₅₀分别为0.61±0.06μM、1.28±0.15μM和1.97±0.21μM，且CDK2/13抑制活性显著。
3. 机制解析：4g通过阻断CDK2/13的ATP结合口袋，下调磷酸化级联反应，导致Cyclin E/Rb通路失调，最终引发caspase依赖性凋亡。

结论与意义
该研究不仅证实C6位引入4-氯苯丙基可大幅提升CDK抑制选择性（较母药对CDK4/6抑制降低100倍），更首次阐明CDK13作为肺癌治疗新靶点的潜力。4g的双重CDK2/13抑制特性，为克服TNBC等缺乏激素受体靶点的难题提供新思路。尽管仍需开展毒理评估，这种基于嘌呤骨架的精准修饰策略，为开发下一代高选择性激酶抑制剂树立了范式。