β-谷甾醇改善2型糖尿病认知障碍的机制研究：基于瑞士白化小鼠的行为学与分子水平探索

本研究针对2型糖尿病(T2DM)相关认知障碍的防治难题，通过建立CAF饮食联合STZ(45 mg/kg)诱导的T2DM小鼠模型，系统评估了β-谷甾醇(BST)对空间学习记忆、神经炎症及PI3K-Akt-GSK3β通路的调控作用。结果显示BST(10/20 mg/kg)可显著改善认知功能，其机制涉及抗氧化(提升GSH、CAT)、抗炎(降低IL-1β、TNF-α)及激活神经保护信号通路(上调p-Akt)。该研究为糖尿病认知并发症提供了新型植物药干预策略。

　　

随着全球糖尿病患病率激增，2型糖尿病(T2DM)引发的认知障碍已成为严峻的公共卫生挑战。国际糖尿病联盟数据显示，目前约10.5%的20-79岁人群罹患糖尿病，其中超过半数未确诊。更令人担忧的是，T2DM患者发生阿尔茨海默病(AD)的风险显著增加，这种"糖尿病性脑病"的机制涉及胰岛素抵抗、线粒体功能障碍和神经炎症等多重因素。面对这一难题，印度ISF药学院中央动物房的研究团队创新性地采用植物活性成分β-谷甾醇(BST)——一种结构与胆固醇相似的植物甾醇，在CAF饮食联合STZ诱导的T2DM小鼠模型中探索其神经保护作用。

研究团队运用了多项关键技术：建立CAF饮食(含巧克力、饼干等高脂高糖食物)喂养4周后注射STZ(45 mg/kg)的T2DM小鼠模型；通过径向臂迷宫(RAM)、新物体识别(NORT)等行为学测试评估空间记忆；检测氧化应激指标(GSH、MDA)和炎症因子(IL-1β、TNF-α)；采用Western blot分析Akt-GSK3β信号通路；并进行海马组织病理学检查。

效果部分
Effect of β-sitosterol on body weight T2DM mice
T2DM组小鼠第8周体重显著增加，而BST(10/20 mg/kg)治疗3周后体重明显降低，效果优于二甲双胍(200 mg/kg)。

Effect of β-sitosterol on blood glucose level
BST治疗显著改善CAF-STZ模型小鼠的高血糖状态，呈现剂量依赖性调节特征。

行为学与分子机制
在RAM和NORT测试中，BST组表现接近正常对照组，同时海马区抗氧化酶GSH、CAT水平恢复，脂质过氧化产物MDA降低。分子检测显示BST显著上调抗炎因子IL-10和磷酸化Akt，抑制GSK3β过度活化，这种双重调控可能通过PI3K-Akt通路减轻神经元损伤。

讨论与结论
研究首次证实BST可通过多靶点作用改善T2DM相关认知障碍：①调节糖脂代谢异常；②抑制氧化应激和神经炎症；③激活Akt-GSK3β神经保护通路。组织学观察发现BST能减轻海马神经元空泡变性，这种效应与其降低促炎因子IL-1β、TNF-α的能力密切相关。值得注意的是，BST对GSK3β的抑制作用可能减少tau蛋白过度磷酸化，这为解释其抗AD潜力提供了新视角。

该研究的突破性发现在于揭示了植物甾醇类物质通过"代谢-炎症-神经保护"三位一体机制对抗糖尿病性脑病的作用模式。鉴于BST作为膳食补充剂的安全性已得到广泛认可，这项发表于《Brain Research》的成果为开发防治糖尿病认知并发症的天然药物提供了重要理论依据。未来研究可进一步探索BST与其他抗糖尿病药物的协同效应，以及其在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的潜在应用价值。