基于cfDNA片段组学的集成学习模型在食管癌和胃癌早期诊断中的突破性应用

针对食管癌(ESCA)和胃癌(STAC)早期诊断难题，中国医科大学附属第一医院团队开发了整合cfDNA片段组学(CNV/FSP/FBM)特征的集成学习模型，在验证队列中实现AUC 0.967、79.2%灵敏度(95%特异性)，对I期病例灵敏度达68.3%，为无创筛查提供新范式。

　　

食管癌和胃癌作为高致死率恶性肿瘤，全球每年新增病例超百万，五年生存率不足40%。传统内镜检查虽为金标准，但存在侵入性强、费用高等瓶颈；血清标志物CEA/CA19-9等又因灵敏度不足难以满足临床需求。更棘手的是，早期患者往往无症状，确诊时多已进展至中晚期——这成为提高生存率的首要障碍。

中国医科大学附属第一医院联合南京世和基因生物技术有限公司的科研团队，在《Cancer Treatment Reviews》发表创新研究，通过低深度全基因组测序技术分析275名健康人、201名胃癌患者和74名食管癌患者的血浆样本，构建了整合拷贝数变异(CNV)、片段大小谱(FSP)和片段甲基化分析(FBM)三种特征的集成学习模型。该研究突破性地将机器学习与cfDNA片段组学结合，为无创早筛提供新方案。

关键技术包括：1) 5X低深度全基因组测序采集血浆cfDNA数据；2) 基于ichorCNA算法的CNV分析(1Mb bins)；3) 5Mb基因组分区的FSP特征提取；4) Alu区域CGCG序列的甲基化片段比率计算；5) 采用H2O AutoML框架构建GLM/GBM/随机森林的集成模型。

研究结果揭示：

1. 特征探索：CNV在癌组呈现高频变异信号，FSP显示癌组100-150bp短片段富集，FBM中健康组CGN/NCG比率显著更高(P<0.01)。
2. 模型效能：验证队列AUC达0.967，95%特异性下灵敏度79.2%，对I期癌症检测灵敏度达68.3%，显著优于现有甲基化检测方法(12.5-16.7%)。
3. 亚组分析：模型评分随肿瘤分期递增(Ⅰ→Ⅲ期灵敏度77.4%→89.8%)，低分化胃癌评分更高，与病理特征吻合。
4. 癌前病变检测：对胃/食管癌前病变灵敏度分别达53.8%和71.4%，特异性在萎缩性胃炎鉴别中达95.3%。

讨论部分指出，该研究首次实现多维度cfDNA特征融合，其敏感性超越传统甲基化检测技术(EpiPanGIDx等)，尤其对低ctDNA含量的早期病例更具优势。模型揭示的染色体2/3特异性CNV区域及CGCG端粒特征，为肿瘤发生机制研究提供新线索。临床转化方面，该技术可优化内镜资源配置，对Barrett食管等癌前病变实现动态监测。

局限性在于样本量较小(尤其食管癌病例)，且需多中心验证。未来研究将探索cfDNA阳性但内镜阴性患者的随访策略，并开发适配临床工作流的快速分析方案。这项来自中国团队的创新成果，标志着液体活检技术在消化道肿瘤早筛领域的重要突破。