YY1-糖酵解轴调控高糖诱导的子宫内膜癌干细胞特性：多组学指导下的治疗新策略

为探索高糖环境如何促进子宫内膜癌(EC)进展及化疗耐药，研究人员通过多组学整合分析(包括蛋白质组学、转录组学和非靶向代谢组学)发现YY1转录因子通过调控PDK1、CD133和CD44表达驱动糖酵解代谢重编程，从而增强EC干细胞特性。开发的新型ROS响应纳米颗粒(NP-PtIV/siYY1)可协同提升顺铂敏感性，为糖尿病合并EC患者提供精准治疗策略。

　　

子宫内膜癌(EC)作为女性生殖系统高发恶性肿瘤，其发病率呈年轻化上升趋势，而合并糖尿病患者的5年生存率显著降低(68% vs 84%)。高血糖状态与EC恶性进展密切相关，但具体机制尚未阐明。更棘手的是，高糖微环境还会通过调控肿瘤干细胞(CSCs)特性导致化疗耐药，使临床常用的顺铂(Pt^II)治疗效果大打折扣。

为破解这一难题，北京大学人民医院的研究团队在《Cancer Treatment Reviews》发表重磅研究。他们创新性地采用多组学联用策略：通过转录组-蛋白质组交叉分析锁定关键靶点；结合非靶向代谢组学和单细胞代谢组学解析代谢特征；并构建糖尿病小鼠患者来源异种移植(PDX)模型验证治疗策略。

研究首先发现长期高糖培养显著提升EC细胞中CD44/CD133等干细胞标志物表达，伴随糖酵解关键酶活性增强。深入机制表明，转录因子YY1像"代谢开关"般直接结合PDK1、CD133和CD44的启动子区域，形成"YY1-糖酵解轴"调控网络。更令人振奋的是，团队开发的ROS响应型纳米颗粒能共载Pt^IV前药和YY1 siRNA，在体内实现：① 特异性靶向肿瘤部位；② 响应高ROS环境释放药物；③ 使肿瘤对顺铂敏感性提升3.2倍。

具体研究结果揭示：

1. Proteome–transcriptome intersection analysis identifies core molecules
   高通量测序发现高糖组1747个基因下调和2107个基因上调，YY1被鉴定为连接代谢与干性的核心枢纽。

2. Discussion
   临床数据显示二甲双胍联合疗法对糖尿病EC亚组有效，而本研究首次证实YY1-siRNA联合铂类可协同抑制PDX模型肿瘤生长(p<0.01)。

3. Conclusion
   该研究不仅阐明"高糖-YY1-干性-耐药"的分子轴，更开创性地将代谢干预与表观调控结合，为精准医学提供新范式。

这项研究的意义在于：① 揭示糖尿病恶化EC预后的新机制；② 确立YY1作为跨尺度治疗靶点；③ 开发的多功能纳米平台具有临床转化潜力。特别是对于年轻EC患者，这种针对代谢微环境的"双管齐下"策略，或将成为突破治疗瓶颈的关键。