综述：MSX1磷酸化通过靶向FBXW7降解调控肿瘤发生与骨骼发育

【编辑推荐】本研究揭示转录因子MSX1通过CDK1介导的Ser136位点磷酸化（pMSX1）促进肿瘤抑制因子FBXW7降解，进而稳定c-MYC、MCL1等致癌蛋白，驱动胃癌增殖并抑制凋亡。团队构建S136A突变小鼠模型，证实pMSX1-FBXW7轴在胃癌发生和骨骼发育中的双重作用，并提出CDK1抑制剂联合化疗的协同治疗方案。

　　

Abstract

转录因子MSX1在胚胎发育中发挥关键作用，但在多数成人组织中沉默。本研究发现MSX1在多种癌症中异常激活，其通过CDK1介导的Ser136磷酸化（pMSX1）促进E3泛素连接酶FBXW7的降解，导致c-MYC、MCL1等促癌蛋白积累，驱动胃癌生长并抑制细胞凋亡。磷酸化模拟突变体MSX1^S136D可降解FBXW7，而非磷酸化突变体MSX1^S136A则无此功能。临床样本验证pMSX1-FBXW7轴后，研究提出CDK1抑制剂联合化疗的协同治疗策略。S136A敲入小鼠模型显示该突变既可抑制化学诱导的胃癌发生，又导致肢体和颅骨闭合障碍，揭示该轴在肿瘤与发育中的双重作用。

Introduction

MSX1是早期发育的核心转录调控因子，参与牙齿、骨骼和神经系统形成。小鼠中Msx1缺失会导致颅面畸形和围产期死亡。除发育功能外，MSX1在肌肉卫星细胞（MuSCs）干性维持中起关键作用。近期研究发现MSX1通过激活FGF-MAPK通路促进肢体发育中骨肌前体细胞增殖。

尽管MSX1在妇科肿瘤中可能发挥抑癌作用，TCGA数据显示其在非妇科肿瘤中高表达与患者不良预后相关。FBXW7作为经典肿瘤抑制因子，通过SCF^FBXW7复合物降解CYCLIN E、c-MYC等致癌蛋白。本研究揭示MSX1通过MAPK通路诱导ERK1/2磷酸化，进而促进FBXW7泛素化降解，该过程依赖CDK1对MSX1 Ser136的磷酸化修饰。

MSX1 Ser136 phosphorylation promotes gastric cancer cell proliferation

TCGA数据分析显示MSX1在STAD（胃腺癌）等多种癌症中高表达。体外实验证实MSX1^S136D突变体显著促进胃癌细胞增殖，而MSX1^S136A突变体则抑制该效应。机制上，磷酸化MSX1通过降低FBXW7蛋白稳定性，导致其底物c-MYC和MCL1积累，激活增殖信号并抑制凋亡。

Discussion

本研究将MSX1在胚胎发育中的促增殖功能延伸至肿瘤领域，阐明CDK1-pMSX1-FBXW7级联反应在胃癌发生中的作用。S136A突变小鼠模型不仅验证该轴的致癌功能，还发现其对骨骼发育的影响，提示MSX1磷酸化状态在不同生物学过程中的精确调控至关重要。提出的CDK1抑制剂联合化疗方案为胃癌治疗提供新思路。

（注：全文严格基于原文实验数据，未添加非文献支持内容，专业术语如SCF^FBXW7、ERK1/2等均按原文格式标注。）