亚慢性氯化铈暴露通过抑制Keap1/Nrf2/GPX4通路促进巨噬细胞铁死亡及动脉粥样硬化斑块形成

本研究针对稀土矿区居民亚慢性暴露于CeCl3的心血管风险，揭示其通过Keap1/Nrf2/GPX4通路抑制抗氧化防御、诱导巨噬细胞铁死亡（ferroptosis），进而加剧高脂饮食（HFD）ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块形成的分子机制，为稀土污染相关心血管疾病防治提供新靶点。

　　

在稀土资源大规模开采的背景下，稀土元素氯化铈(CeCl₃)作为采矿副产品在矿区环境中的累积已成为不可忽视的健康隐患。这种三价金属元素不仅存在于水土和空气中，还能通过食物链进入生物体。尽管前期研究发现稀土元素如YCl₃可诱发心肌细胞氧化损伤，但CeCl₃对心血管疾病特别是动脉粥样硬化(AS)的影响机制仍是未解之谜。更令人担忧的是，作为AS病理基础的动脉斑块形成过程中，巨噬细胞铁死亡(ferroptosis)这一新型细胞死亡方式与疾病进展密切相关，而CeCl₃是否通过调控这一过程加剧AS尚属空白。

针对这一科学问题，赣南医学院心血管与脑血管疾病防治教育部重点实验室的研究团队开展了一项突破性研究。他们发现亚慢性CeCl₃暴露会显著促进高脂饮食(HFD)喂养的ApoE^-/-小鼠动脉斑块形成，同时伴随血清甘油三酯(TG)、胆固醇(CHO)和低密度脂蛋白(LDL)水平升高。深入机制研究表明，CeCl₃通过增强Keap1与Nrf2的结合，促进Nrf2的泛素化降解，进而抑制其下游靶基因GPX4和FTH1的表达，最终导致巨噬细胞铁死亡和脂质过氧化标志物活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)和亚铁离子(Fe²⁺)的积累。该研究首次阐明CeCl₃通过Keap1/Nrf2/GPX4信号通路加剧AS的分子机制，为稀土污染相关心血管疾病防治提供了新思路，相关成果发表在《Chemico-Biological Interactions》上。

研究采用ApoE^-/-小鼠动脉粥样硬化模型，通过组织病理学分析和血清脂质检测评估斑块形成；运用Western blot和免疫荧光检测Keap1/Nrf2/GPX4通路关键蛋白表达及Nrf2核转位；采用双荧光素酶报告基因验证Nrf2对GPX4的转录调控；使用NK-252药物激活Nrf2进行功能回复实验。

亚慢性CeCl₃暴露可能增加动脉粥样硬化风险
研究发现20 mg/kg/day CeCl₃显著升高HFD小鼠血清T-CHO、TG和LDL-C水平，降低HDL-C，促进主动脉斑块形成，但40 mg/kg/day剂量未显示剂量依赖性效应，提示可能存在毒性阈值。

讨论
研究揭示了CeCl₃通过干扰Keap1/Nrf2/GPX4轴诱发巨噬细胞铁死亡的新机制：CeCl₃促进Keap1与Nrf2结合，导致Nrf2泛素化降解，抑制其转录活性，进而下调GPX4等抗氧化酶表达，打破氧化还原平衡。这一发现不仅解释了稀土元素污染与心血管疾病的关联机制，还为开发靶向Nrf2的防治策略提供了理论依据。

该研究由Baoping xie和Liuyan Xin作为共同第一作者完成，Gonghua Hu担任通讯作者。研究获得江西省教育厅项目(GJJ180809)和赣南医学院教育部重点实验室开放基金(XN202025、XN202405)等资助。论文声明所有数据和材料均为原创，未在其他期刊发表。