蓝斑周围神经肽Y神经元通过抑制去甲肾上腺素能系统活性降低焦虑

本研究揭示了蓝斑周围神经肽Y（peri-LCNPY）神经元通过NPY-Y1R信号通路抑制蓝斑去甲肾上腺素能（LCNE）系统活性的新机制，证实其在应激条件下调控焦虑行为的双向作用，为焦虑障碍的靶向治疗提供了新思路。

　　

焦虑障碍的神经机制一直是神经科学领域的重点问题。蓝斑（LC）作为大脑去甲肾上腺素（NE）的主要来源，其过度激活与焦虑行为密切相关，但抑制其活性的内源性机制尚不明确。神经肽Y（NPY）虽被证实具有抗焦虑作用，但其对LC_NE系统的直接调控机制仍存在争议。

为解决这一问题，国内某研究机构的研究人员通过多学科技术手段，首次系统鉴定了蓝斑周围表达NPY的神经元群体（peri-LC_NPY），并揭示了其通过Y1受体（Y1R）依赖的神经调控抑制LC_NE神经元活性的新机制。该研究不仅阐明了NPY在应激反应中的关键作用，还为焦虑障碍的治疗提供了潜在靶点，相关成果发表在《SCIENCE ADVANCES》。

研究团队综合运用化学遗传学、光遗传学、纤维光度法（GRAB_NPY传感器）和电生理技术，结合行为学分析，在转基因小鼠模型中展开研究。通过病毒示踪和免疫荧光明确了peri-LC_NPY神经元的空间分布和分子特征；利用离体脑片电生理和ELISA验证了NPY释放对LC_NE兴奋性的调控；最后通过足底电击（FS）应激模型，在体揭示了peri-LC_NPY神经元在应激诱导焦虑中的保护作用。

NPY-expressing neurons occupy the pericoerulean space
通过NPY-cre:Ai14转基因小鼠和RNAscope技术，发现peri-LC_NPY神经元主要位于LC内侧（60%），且98.2%不表达酪氨酸羟化酶（TH），证实其为独立于LC_NE的非去甲肾上腺素能群体。单细胞测序显示其亚型包含纯肽能型（37.9%）、谷氨酸能型（25.8%）和GABA能型（15.9%）。

Peri-LC_NPY neurons suppress LC_NE excitability via postsynaptic Y1Rs
化学遗传学激活peri-LC_NPY神经元（hM3Dq）可诱发LC区NPY释放（GRAB_NPY信号增加），并通过Y1R使LC_NE神经元超极化（膜电位从-52.7 mV降至-63.5 mV），该效应可被Y1R拮抗剂BIBO-3304阻断。而外源性NPY呈现剂量依赖性双向调控：低浓度（30 nM）抑制LC_NE活性，高浓度（300 nM）通过Y2R增强其兴奋性。

Peri-LC_NPY neurons bidirectionally modulate anxiety-like behavior
在体实验显示，激活peri-LC_NPY神经元使小鼠在高架十字迷宫（EPM）开放臂停留时间增加35%（从20.3%升至27%），而抑制该群体（hM4Di）导致新奇抑制摄食（NSF）任务中进食量减少60%。Y1R局部拮抗可完全阻断化学遗传学激活的抗焦虑效应。

Stress recruits peri-LC_NPY neurons, resulting in local NPY release
足底电击应激（FS）使peri-LC_NPY神经元cFos表达增加77%（7.5%→13.3%），电生理显示其放电频率提升，同时GRAB_NPY在体记录到应激后NPY释放峰值。激活应激后的peri-LC_NPY神经元可逆转FS诱导的焦虑行为（EPM开放臂探索时间从4.9%恢复至10.7%）。

该研究首次确立了peri-LC_NPY→LC_NE神经环路在焦虑调控中的核心地位，揭示了NPY-Y1R信号通路作为LC内源性"刹车系统"的分子机制。发现应激通过动态招募peri-LC_NPY神经元维持LC稳态，为理解应激适应性反应提供了新视角。研究提出的靶向peri-LC_NPY神经元的干预策略，可能为焦虑障碍的精准治疗开辟新途径。技术层面，创新性结合GRAB_NPY传感器与化学遗传学，实现了神经肽释放的时空调控解析，为神经调质研究提供了范式。