腹侧苍白球谷氨酸能神经元通过厌恶网络编码可卡因戒断与复吸的神经机制

研究人员针对药物成瘾戒断后高复发率这一难题，聚焦腹侧苍白球谷氨酸能神经元（VPGlu）在可卡因戒断与复吸中的神经编码机制。通过光遗传学、电生理和行为学实验，首次揭示VPGlu→外侧缰核（LHb）和VPGlu→腹侧被盖区GABA能神经元（VTAGABA）通路在戒断期突触可塑性增强、复吸后恢复的动态变化规律，证实抑制VPGlu→LHb通路可增强可卡因奖赏效应。该研究为理解药物渴求的神经环路提供了新靶点。

　　

药物成瘾是困扰全球的重大公共卫生问题，最令人棘手的临床特征就是戒断后的高复发率。就像"戒了又吸"的恶性循环，即使经过长期戒断，环境线索或再次接触毒品仍可能触发复吸行为。传统研究多关注奖赏系统的神经适应，但越来越多的证据表明，由戒断引发的负性情绪状态同样驱动着复吸行为。在这个背景下，腹侧苍白球（Ventral Pallidum, VP）——这个位于基底神经节的关键枢纽引起了科学家们的注意。VP主要由γ-氨基丁酸能（GABAergic）神经元组成，但其中10-15%的谷氨酸能神经元（VP_Glu）因其独特的厌恶编码特性而显得尤为神秘。这些神经元究竟如何在戒断与复吸过程中"记录"和"调节"我们的行为？这个问题成为了破解成瘾复发机制的重要突破口。

研究人员在《SCIENCE ADVANCES》发表的研究中，运用vGluT2-Cre转基因小鼠模型，结合光遗传学操控、电生理记录和行为分析等技术手段，系统探究了VP_Glu神经元在可卡因戒断与复吸过程中的突触可塑性变化。通过条件性位置偏爱（CPP）行为范式建立可卡因奖赏记忆，设置急性戒断（1天）和长期戒断（14天）时间点，并在复吸阶段采用可卡因激发、生理盐水对照或无处理三种干预方式。运用全细胞膜片钳技术，在脑片水平检测VP_Glu神经元投射到五个不同靶区的突触功能变化，包括外侧缰核（LHb）、腹侧被盖区多巴胺能神经元（VTA_DA）、腹侧被盖区GABA能神经元（VTA_GABA）、VP内部GABA能神经元（VP_GABA）和VP内部谷氨酸能神经元（VP_Glu）。

研究结果部分，每个发现都揭示了VP_Glu神经网络的精妙调控机制：

VP_Glu神经元在可卡因CPP长期戒断中的核心作用
通过化学遗传学抑制VP_Glu神经元活性，研究人员观察到两个关键现象：一是抑制这些神经元本身就能产生奖赏效应，形成条件性位置偏爱；二是在可卡因CPP测试中抑制VP_Glu神经元，会显著增强对可卡因配对侧的偏好。这些行为学证据首次证实VP_Glu神经元的活动状态直接影响戒断后的药物寻求行为。

VP_Glu→LHb突触突触后可塑性编码可卡因戒断与复吸
电生理数据显示，VP_Glu→LHb通路在戒断期间表现出独特的双相可塑性：长期戒断使AMPA/NMDA受体电流比（A/N）从0.94±0.5增至2.94±1.3，增幅达213%；而复吸可卡因后，这一比值迅速恢复至基线水平（1.53±0.6）。这种动态变化与CPP评分呈负相关，表明VP_Glu→LHb突触强度与药物渴求程度密切相关。

VP_Glu→LHb和VP_Glu→VTA_GABA突触前可塑性的差异调控
通过配对脉冲比（PPR）和变异系数（CV）分析，研究发现VP_Glu→LHb和VP_Glu→VTA_GABA通路在戒断期均出现突触前释放概率增加（PPR降低33-48%，CV降低68-71%）。但两者对复吸刺激的反应模式不同：VP_Glu→LHb仅对可卡因给药敏感，而VP_Glu→VTA_GABA对CPP箱环境线索也产生反应。

VP_Glu突触可塑性的通路特异性
三维参数分析显示，VP_Glu→LHb和VP_Glu→VTA_GABA通路在戒断与复吸过程中表现出最显著的总体可塑性变化，欧几里得距离分别为219.2和183.5，显著高于其他通路。而VP_Glu投射到奖赏相关靶点（VTA_DA和VP_GABA）的突触则保持相对稳定。

VP_Glu→LHb通路特异性调控可卡因CPP
通过投射特异性的化学遗传学抑制实验，研究发现选择性抑制VP_Glu→LHb通路可使可卡因CPP评分从0.15±0.07增至0.31±0.2，增幅达107%；而抑制VP_Glu→VTA通路则无整体效应，表明VP_Glu→LHb是调控戒断后药物寻求行为的主要输出通路。

这项研究首次绘制了VP_Glu神经元在药物戒断与复吸过程中的突触可塑性图谱，确立了由VP_Glu→LHb和VP_Glu→VTA_GABA通路构成的"厌恶网络"在成瘾行为中的核心地位。该发现不仅为理解药物渴求的神经机制提供了新视角，更重要的是，揭示了靶向干预特定神经环路治疗成瘾障碍的新策略。特别是VP_Glu→LHb通路作为戒断期负性情绪状态的"记录仪"和复吸行为的"调节阀"，可能成为未来抗复吸治疗的精准靶点。这项研究将成瘾领域的关注点从传统的奖赏系统拓展到了厌恶情绪调控网络，为开发更有效的防复吸干预措施奠定了理论基础。