综述：外周神经屏障及其对药物递送的影响

这篇综述系统探讨了外周神经系统(PNS)药物递送的关键屏障——外周神经屏障(PNB)，比较了其与血脑屏障(BBB)在结构通透性、转运体表达及药物渗透特性(Kp,uu)的差异，重点阐释了小分子(如14C标记化合物)和大分子(经内吞途径)的跨屏障机制，为治疗神经病理性疼痛、创伤性神经损伤等疾病提供了递送策略参考。

　　

【结构解剖中的屏障密码】
外周神经屏障(PNB)由三层精密结构构成：最外层富含胶原的神经外膜(epineurium)含营养血管(vasa nervorum)，中层的神经束膜(perineurium)通过紧密连接形成主要物理屏障，最内层的神经内膜(endoneurium)则包含紧密排列的微血管网。这种"三明治"结构比血脑屏障(BBB)多出神经束膜层，但缺少星形胶质细胞足突的辅助支持。

【CNS与PNS的渗透博弈】
研究显示，亲水性小分子如¹⁴C-甘露醇在坐骨神经的渗透率是大脑的2-3倍，证实PNB对小分子的限制性低于BBB。有趣的是，虽然P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)在外周神经微血管有表达，但其外排活性对药物分布的影响显著弱于在中枢神经系统(CNS)中的作用。这解释了为何某些CNS受限药物(如抗癫痫药)能在外周神经达到治疗浓度。

【大分子的穿越迷局】
分子量超过500Da的生物制剂面临严峻挑战。与BBB类似，PNB对大分子的转运依赖三种内吞机制：流体相胞饮(pinocytosis)、吸附介导内吞(如阳离子白蛋白)及受体介导转运(如转铁蛋白受体途径)。实验数据显示，抗体类药物在外周神经的分布量仅为血浆的0.1%-1%，显著低于肌肉组织。

【突破屏障的智能策略】
针对小分子，优化logP值在1-3范围可平衡渗透性与系统清除率。对于大分子，工程化改造策略包括：

1. 表面阳离子化增强吸附内吞
2. 靶向神经内膜特异性受体
3. 利用酶敏感型前药设计
   局部给药装置如神经周围缓释贴片可规避全身暴露问题，在神经损伤模型中显示持续72小时的药物释放。

【未来探索方向】
亟待建立标准化的PNB渗透评估模型，包括离体灌注神经模型和转基因动物。纳米载体表面修饰神经亲和肽、调控神经血管单位(NVU)的细胞间信号等新兴策略，可能打开精准递送的新纪元。这些突破将直接惠及糖尿病周围神经病变、化疗诱导神经毒等难治性疾病的治疗。