新型单分子GLP-1/胰淀素受体激动剂Amycretin对小鼠和大鼠体重及代谢功能障碍的影响研究

为解决肥胖及相关代谢疾病治疗需求，研究人员开发了新型单分子GLP-1/胰淀素受体激动剂Amycretin。通过细胞实验验证其对人/鼠GLP-1R、AMY1-3R和CTR的激活能力，并在饮食诱导肥胖(DIO)模型中证实其可减少47%能量摄入、降低18%体重，同时维持能量消耗。该研究为开发兼具减重与代谢改善的新型疗法提供了重要依据。

　　

全球肥胖率持续攀升，肥胖与胰岛素抵抗、2型糖尿病(T2D)及代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)等疾病密切相关。尽管GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)和胰淀素类似物已显示出临床疗效，但现有疗法在疗效、给药方式等方面仍存在局限。为此，Novo Nordisk A/S的研究团队在《eBioMedicine》发表了一项突破性研究，开发了新型单分子GLP-1/胰淀素受体激动剂Amycretin，通过多维度实验验证其治疗潜力。

研究采用肽合成技术构建Amycretin分子，通过细胞实验评估其对GLP-1R、AMY_1-3R和CTR的激活效力；建立饮食诱导肥胖(DIO)小鼠/大鼠模型，分析其对食物摄入、体重和能量代谢的影响；利用荧光标记技术观察脑区分布；通过高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验评估胰岛素敏感性；并在GAN DIO-MASH小鼠模型中研究其对MASLD的改善作用。

Amycretin结构特征
该68氨基酸肽通过四甘氨酸-谷氨酸连接子将GLP-1RA与胰淀素序列结合，C18二酸侧链修饰延长半衰期。体外实验显示其对人类GLP-1R的EC₅₀为1.1×10^-12 M，与semaglutide效力相当；对AMY₁R/AMY₃R的EC₅₀分别为1.3×10^-12 M和1.7×10^-11 M。

代谢调控作用
在DIO大鼠中，21天治疗使总能量摄入降低47%，体重下降18%，且能量消耗未出现代偿性降低。脑分布实验显示Amycretin可进入调控摄食的关键脑区，包括下丘脑弓状核和孤束核。

胰岛素敏感性改善
35天治疗后，Amycretin组空腹胰岛素降低42%，HOMA-IR下降47%。钳夹实验显示其葡萄糖输注率是对照组的3倍，主要通过增强外周葡萄糖摄取实现。

肝脏保护效应
在DIO-MASH模型中，Amycretin使64.7%小鼠实现≥2分的MASLD活动度评分改善，显著降低肝细胞脂滴比例(29.4% vs 77.9%)，并减少炎症标志物galectin-3和纤维化标志物α-SMA表达。

该研究首次证实Amycretin作为单分子双受体激动剂，能协同调控能量平衡和糖代谢，其"减重不减耗"的特性突破了传统疗法的局限。临床前数据支持其开展用于肥胖/T2D治疗的临床试验，为开发新一代代谢疾病治疗药物提供了重要科学依据。目前该药物已进入口服(phase 1)和皮下注射(phase 1b/2a)临床试验阶段，初步结果显示12周治疗可实现13.1%-22%的体重降低，展现出显著的转化医学价值。