转录因子突变导致耳念珠菌等 Candida 物种对氟康唑和曼诺格匹克交叉耐药性的机制研究

这篇研究揭示了 Candida 耳念珠菌（C. auris）、白念珠菌（C. albicans）、近平滑念珠菌（C. parapsilosis）和光滑念珠菌（C. glabrata）中，介导氟康唑（FLC）耐药的转录因子（如 TAC1B、TAC1、PDR1）突变同时降低了对新型抗真菌药物曼诺格匹克（manogepix）的敏感性。研究通过基因编辑和表型分析，证实ABC转运蛋白（如 CDR1、SNQ2）是交叉耐药的关键效应分子，为临床抗真菌治疗策略提供了重要预警。

　　

转录因子突变介导的交叉耐药机制

ABSTRACT
真菌病原体耳念珠菌（Candida auris）因多重耐药性和医院暴发特性成为全球公共卫生威胁。90%以上的菌株对一线抗真菌药氟康唑（FLC）耐药，其机制涉及转录调节因子Tac1B突变导致的ABC转运蛋白Cdr1过表达。近期研究发现，实验室诱导的曼诺格匹克（manogepix）低敏感性菌株同样携带TAC1B突变，提示FLC与曼诺格匹克可能存在交叉耐药。

INTRODUCTION
侵袭性念珠菌病（IC）年致死病例超40万，死亡率达35%。主要致病菌包括C. albicans、C. glabrata（Nakaseomyces glabratus）、C. tropicalis、C. parapsilosis和新兴病原体C. auris。曼诺格匹克作为抑制GPI锚定合成的创新药物，对多数Candida物种具有抑菌活性，但其敏感性可能与FLC耐药性相关。

RESULTS

C. auris中TAC1B突变的双重效应
临床耐药株Kw2999（TAC1B^A640V）曼诺格匹克MIC（0.03 μg/mL）较敏感株1c（0.008 μg/mL）升高2倍。基因回补实验显示，TAC1B^A657V和F862_N866del突变分别使MIC提升至0.03-0.125 μg/mL。通过构建cdr1/mdr1基因敲除株，证实仅CDR1缺失可使MIC降低3-5个稀释度（至0.004 μg/mL），而MDR1缺失无影响。

C. albicans与C. parapsilosis的保守机制
携带TAC1^G980E、^N977D等突变的C. albicans临床株曼诺格匹克MIC升高2-4倍（0.03-0.125 μg/mL）。C. parapsilosis菌株Cp35（TAC1^G650E）MIC为0.06 μg/mL，但三重敲除cdr1A/B/C仅部分恢复敏感性，提示存在其他Tac1调控靶点。

C. glabrata的独特调控网络
PDR1^L946S突变通过上调SNQ2使MIC升高1倍（0.06 μg/mL）。三重敲除cdr1/pdh1/snq2可使MIC骤降5个稀释度（至0.002 μg/mL），其中SNQ2起主导作用。

DISCUSSION
研究首次系统证实TAC1B/TAC1/PDR1家族突变导致FLC与曼诺格匹克交叉耐药，其核心机制为ABC转运蛋白（CDR1、SNQ2等）的协同调控。该发现对临床使用曼诺格匹克治疗耐药Candida感染具有重要警示意义，并为开发靶向转运蛋白的增效剂提供理论依据。