Alseodaphne peduncularis中新型前吗啡烷与双阿朴啡生物碱的发现及其抗肿瘤与神经保护活性研究

研究人员从Alseodaphne peduncularis中分离出5种新型苄基异喹啉生物碱（1-5），包括结构重排的前吗啡烷（1）和双阿朴啡类（5），首次天然分离(?)-9,10-dihydrocepharatine A（6）。化合物14对胰腺癌和乳腺癌细胞具中度抑制活性（IC50 12.6–21.7 μM），5选择性抑制丁酰胆碱酯酶（BuChE，IC50 21.2 μM），1、7-9、14和17显著延长线虫寿命12%，为抗癌与神经退行性疾病药物开发提供新线索。

　　

在天然药物化学领域，植物源生物碱因其结构多样性和显著生物活性一直是研究热点。苄基异喹啉类生物碱（benzylisoquinoline alkaloids, BIAs）作为重要分支，在镇痛、抗肿瘤和神经保护方面展现巨大潜力。然而，结构新颖的BIAs发现率逐年降低，且现有化合物对特定癌症类型和神经靶点的选择性不足，制约了临床应用。

研究人员从Alseodaphne peduncularis的叶和茎皮中分离鉴定出5个全新BIAs：四环重排前吗啡烷型生物碱alseodaphnine（1）、前吗啡烷-胺缀合物alseodaphnilarines A-C（2-4）及双阿朴啡型alseodaphnidine（5）。首次从天然源获得(?)-9,10-dihydrocepharatine A（6），并鉴定12个已知BIAs（7-18）。通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）和圆二色谱（CD）等技术解析绝对构型。

结构特征与活性发现

1. 新型骨架拓展：化合物1的Tetracyclic rearranged promorphinan骨架为首次报道，其C环重排机制为生物合成研究提供新方向。
2. 选择性抑制：双阿朴啡5对BuChE的抑制活性（IC₅₀ 21.2 μM）且不作用于AChE，提示其可能规避阿尔茨海默病治疗中AChE抑制的副作用。
3. 抗癌潜力：已知生物碱14（推测为corydine或类似物）对胰腺癌（MIA PaCa-2）和乳腺癌（MCF-7）细胞IC₅₀达12.6–21.7 μM，优于临床参照物顺铂。
4. 抗衰老效应：1、7-9、14和17使线虫寿命延长12%，其机制可能涉及氧化应激调控，为衰老干预研究提供先导化合物。

技术方法
研究采用硅胶柱层析和HPLC分离化合物，通过高分辨质谱（HR-ESI-MS）确定分子式，结合1D/2D NMR（¹H, ¹³C, COSY, HSQC, HMBC）解析结构，CD光谱确定绝对构型。活性评价包括MTT法测细胞毒性、Ellman法检测胆碱酯酶抑制、线虫寿命实验（Caenorhabditis elegans模型）。

结论与意义
该研究不仅丰富了前吗啡烷和双阿朴啡的结构库，更揭示了Alseodaphne属植物在抗癌（尤其胰腺癌）和神经退行性疾病治疗中的独特价值。化合物5的选择性BuChE抑制为开发新型阿尔茨海默病药物提供分子模板，而寿命延长效应则开辟了天然生物碱抗衰老研究的新路径。论文发表于《Fitoterapia》，为天然药物开发与结构改造提供了重要参考。