奥拉帕尼联合乐伐替尼治疗BRCA2突变放射性碘难治性转移性甲状腺乳头状癌的病例报告：协同治疗新策略

来自美国的研究人员针对放射性碘难治性(RAI-R)转移性甲状腺乳头状癌(PTC)患者开展创新性联合治疗研究。该病例报告首次证实，对于携带BRCA2胚系突变(gBRCA2m)的患者，采用低剂量乐伐替尼(lenvatinib)联合奥拉帕尼(olaparib)的PARP抑制剂(PARPi)方案，可实现34个月无进展生存，且耐受性良好。这项研究为存在DNA损伤修复(DDR)通路异常的甲状腺癌患者提供了精准治疗新思路。

　　

在分化型甲状腺癌(DTC)治疗领域，放射性碘难治性(RAI-R)转移性疾病始终是临床难题。本病例报道了一位44岁女性患者，其携带BRCA2 p.L1768fs致病性胚系突变和NRAS p.Q61R突变，在乐伐替尼标准治疗剂量不耐受的情况下，创新性采用低剂量乐伐替尼(10mg/日)联合奥拉帕尼(PARPi)的双靶向方案。

治疗启动3个月后，计算机断层扫描(CT)显示骨转移灶和肺部病灶显著消退，甲状腺球蛋白(TG)水平从2704ng/mL降至638ng/mL。持续34个月的随访期间，患者仅出现轻度疲劳（通过剂量调整控制），未出现典型的多激酶抑制剂(MKI)相关毒性如高血压或手足综合征。

分子机制层面，乐伐替尼通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR1-3)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-4)等靶点，诱发肿瘤缺氧微环境；而奥拉帕尼则利用BRCA2突变导致的同源重组修复(HRR)缺陷，产生"合成致死"效应。特别值得注意的是，该患者同时存在TERT启动子突变(c.124C>T)，这类基因特征通常预示较差预后，但联合方案仍展现出卓越疗效。

尽管患者最终因放射性治疗相关的冠状动脉疾病去世，但尸检证实死亡与肿瘤进展无关。该案例为DDR通路异常甲状腺癌患者的精准治疗提供了重要循证依据，提示PARPi与抗血管生成药物的协同潜力可能超越BRCA突变人群，值得开展更大规模临床研究验证。