CD36通过HMGCR/CYP7A1轴调控胆汁酸合成节律异常在胆汁淤积性肝损伤中的作用机制

为解决胆汁淤积性肝病中胆汁酸（BA）稳态失衡和昼夜节律紊乱的机制问题，重庆医科大学团队开展CD36调控HMGCR/CYP7A1轴的研究。通过胆管结扎（BDL）模型和肝特异性CD36敲除小鼠，发现CD36异常高表达会破坏BA合成节律，而抑制CD36可恢复HMGCR/CYP7A1振荡，减轻肝损伤。该研究为靶向CD36的时辰疗法提供新策略。

　　

在肝脏疾病领域，胆汁酸代谢紊乱与生物钟失调的关联一直是研究热点。原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)等胆汁淤积性肝病以胆汁酸(BA)异常积聚为特征，现有药物如熊去氧胆酸疗效有限。更棘手的是，这些患者的胆汁酸合成关键酶CYP7A1呈现异常昼夜波动，但调控这一现象的分子机制尚不明确。

重庆医科大学附属第二医院的研究团队发现，脂肪酸转运蛋白CD36可能是连接生物钟与胆汁酸代谢的关键枢纽。他们在《Genes》发表的研究中，通过胆管结扎(BDL)小鼠模型和肝特异性CD36敲除(CD36 LKO)小鼠，结合人类PBC/PSC患者样本，首次揭示CD36通过HMGCR/CYP7A1轴调控胆汁酸合成节律的新机制。

研究采用多组学技术策略：从6例PSC和5例PBC患者的肝活检样本进行免疫组化分析；建立BDL小鼠模型并每4小时采集昼夜节律样本；使用Alb-Cre系统构建肝特异性CD36敲除小鼠；采用MC3脂质纳米颗粒递送CD36-siRNA进行靶向干预；通过RNA测序和生物信息学分析昼夜转录组；采用ELISA和酶法检测胆汁酸代谢标志物如7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮(C4)。

BA代谢节律和核心时钟基因振荡在胆汁淤积性肝损伤小鼠中被破坏
BDL小鼠表现出肝脏时钟和BA代谢节律的双重紊乱，核心时钟基因Per1/Per2/Nr1d1节律消失，而BA合成限速酶CYP7A1振幅异常增大。血清C4和总胆汁酸(TBA)呈现病理性昼夜波动，提示胆汁酸合成节律失调。

肝脏CD36调控BA合成和核心时钟基因的昼夜节律
转录组分析显示CD36 LKO显著影响"胆汁分泌"和"昼夜节律"通路。关键发现是CD36缺失使HMGCR和CYP7A1蛋白的昼夜波动消失，证实CD36是维持BA合成节律的必要因素。

CD36在PBC/PSC患者中升高并在胆汁淤积小鼠中呈现异常昼夜表达
临床样本显示PBC/PSC患者肝脏CD36表达较正常对照增加2-3倍，且与血清ALP、GGT等胆汁淤积标志物呈正相关。BDL小鼠中CD36在ZT8-ZT16时段异常高表达，细胞实验证实胆汁酸可直接诱导CD36上调。

CD36 LKO通过恢复BA昼夜差异减轻胆汁淤积性肝损伤
肝特异性敲除CD36使BDL小鼠的CE和BA昼夜波动恢复正常，血清C4降低50%，肝脏炎症因子IL-1β/IL-6表达显著下降，纤维化面积减少。

CD36-siRNA脂质纳米颗粒通过增加BA合成缓解肝损伤
在CD36表达峰值时段(ZT10)给予靶向siRNA，6小时后(ZT16)即显著抑制CD36表达，使肝脏TC和BA水平降低30%，同时改善胆管增生和巨噬细胞浸润。

这项研究首次阐明CD36是连接生物钟与胆汁酸代谢的关键节点分子。在病理状态下，CD36异常高表达会通过HMGCR/CYP7A1轴破坏胆汁酸合成节律，而靶向抑制CD36可重塑生理性振荡。研究不仅为胆汁淤积性肝病提供了新的治疗靶点，更开创性地提出了"基于CD36表达节律的时辰治疗"策略。采用MC3脂质纳米颗粒递送siRNA的方法，为临床转化提供了可行方案。该发现对PBC/PSC等缺乏有效治疗手段的慢性肝病具有重要临床意义，也为代谢性疾病的时间生物学研究开辟了新方向。