性激素特异性功能基因组通路在自闭症谱系障碍中的作用：基于性别差异的遗传风险网络分析

本研究针对自闭症谱系障碍(ASD)显著的性别差异现象，通过SFARI数据库和STRING网络分析，系统评估了雄激素-睾酮、雌激素-孕酮等性激素通路基因在ASD遗传风险候选基因(ASD-GRCs)网络中的连接特性。研究发现性激素相关基因子集呈现显著"性别超随机"连接模式，支持"女性保护效应"假说，为ASD性别特异性发病机制提供了分子层面证据。

　　

自闭症谱系障碍(ASD)这个"谜题"始终困扰着科学界——为什么男孩确诊率是女孩的3.5倍？这个显著的性别差异像把钥匙，可能打开理解ASD病因的新大门。现有理论如"产前雄激素假说"认为，胎儿期睾酮水平过高可能改变大脑发育轨迹，但反对声音同样存在。更复杂的是，雌激素似乎扮演着"保护伞"角色，这种激素间的微妙平衡如何影响ASD的遗传风险基因网络？这些悬而未决的问题，正是本研究要攻克的科学堡垒。

研究人员从SFARI数据库精选1162个ASD遗传风险候选基因(ASD-GRCs)，运用STRING数据库构建蛋白互作网络，创新性地采用"随机基因减法"分析性激素相关基因子集的网络连接特性。就像拆解精密的钟表零件，他们分别测试雄激素-睾酮、雌激素-孕酮等通路基因被移除后，整个ASD基因网络的"瘫痪程度"。这项发表在《Hormones and Behavior》的研究，首次在系统水平揭示性激素基因在ASD网络中的枢纽地位。

关键技术包括：1)从SFARI数据库提取高置信度(证据等级1)ASD-GRCs；2)通过STRING v11.5构建蛋白互作网络；3)采用DAVID工具进行功能注释；4)应用超几何检验评估网络连接显著性。

【结果】
Abstract段：性激素相关基因子集展现显著"性别超随机"连接模式，雄激素和雌激素通路基因的网络连接性远超其他激素基因，支持"女性保护效应"和"雄激素驱动模型"。

Introduction段：系统回顾ASD性别差异的临床特征，指出产前性激素可能通过调控神经增殖、突触可塑性等过程影响ASD表型，同时强调皮质醇、催产素等其他激素通路的潜在作用。

Methods段：建立包含219个ASD-GRCs的核心互作网络(231个连接边)，通过模块化分析发现性激素相关基因形成显著功能簇。

Results段：雄激素相关基因的连接性比随机预期高3.2倍(p=0.003)，雌激素相关基因高2.8倍(p=0.007)，而皮质醇、催产素等通路未达统计学显著性。

Discussion段：首次证实性激素通路基因在ASD网络中的特异性富集，这种"性别二态性"连接模式可能解释ASD的性别差异发病率，为开发性别特异性干预策略提供分子靶点。

这项研究像架桥梁，连接起ASD遗传学与内分泌学两个看似分离的领域。发现性激素相关基因形成ASD网络的"关键枢纽"，不仅验证了Baron-Cohen等提出的理论假说，更开创性地提出"网络内分泌学"分析框架。特别值得注意的是，雄激素和雌激素基因虽都显著富集，但可能通过不同机制影响神经发育——前者可能增加易感性，后者可能提供保护屏障。这些发现为理解ASD的复杂病因谱提供了全新视角，未来或可基于这些枢纽基因开发性别差异化的早期筛查指标和靶向治疗方案。