电化学铜催化不对称氰酯化反应：烯烃双碳官能团化的绿色合成新策略

研究人员针对烯烃不对称双官能团化合成手性β-氰基酯的挑战，开发了电化学铜催化体系。该工作以商业可得的烷基卡巴肼和TMSCN为原料，在温和条件下实现了乙烯基芳烃的高效不对称氰酯化（48-80%收率，81-98% ee），无需化学计量氧化剂，为药物活性分子构建提供了可持续路径。

　　

在有机合成领域，烯烃的双官能团化反应一直是构建复杂分子骨架的核心策略。其中，将两种不同碳基官能团（如氰基和酯基）同时引入烯烃的手性中心，能够直接生成药物化学中广泛存在的β-取代γ-氨基丁酸（GABA）类结构单元。然而，现有方法往往需要预官能化底物或强氧化剂，面临反应条件苛刻、步骤经济性差等挑战。

中国科学院的研究团队在《Nature Communications》发表的研究中，创新性地将电化学与铜催化相结合，开发出乙烯基芳烃的不对称氰酯化反应新体系。该工作利用电化学产生的Cu(II)-CN配合物同时实现烷氧羰基自由基的生成和立体选择性C-CN键构建，成功解决了传统方法对化学计量氧化剂的依赖问题。

关键技术包括：1）电化学调控的铜催化循环体系（1 mol% Cu(OTf)₂）；2）商业bisoxazoline配体诱导的对映选择性控制；3）恒电流电解条件优化（9 mA，4小时）；4）循环伏安法验证双功能催化机制；5）克级规模放大实验验证实用性。

反应条件优化

通过系统筛选发现：碳毡阳极/Pt阴极组合、醋酸质子源和Cu(OTf)₂/bisoxazoline配体（1:3）体系效果最优。控制实验证实电化学产生的Cu(II)-CN既可氧化卡巴肼生成甲氧羰基自由基，又能立体选择性地捕获苄基自由基形成C-CN键。

底物适用范围

体系兼容萘环（7）、卤素（15-17）、醚键（8,13）、硫醚（14）等官能团，对杂环（26-30）和生物活性分子衍生物（34-38）同样有效。值得注意的是，邻位取代底物（20,21）虽收率降低但立体选择性提升，而富电子烯烃（13）也能避免过度氧化。

合成应用

克级实验证实该策略的实用性：产物可转化为二酸（39）、γ-内酰胺（40）等关键中间体。通过镍催化还原环化合成了抗抑郁药（R）-咯利普兰（42）和镇痛药GABA类似物（43），突显其在药物研发中的价值。

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