立体专一位点烯烃异构化实现中心-轴向手性的双向精准传递

研究人员针对立体专一位点烯烃异构化实现双向手性传递的难题，通过非手性Lewis碱催化外环烯烃的位点异构化，开发出中心-轴向手性双向传递新策略。该研究成功实现了轴向手性N-吲哚喹啉酮类化合物的立体发散性合成，并揭示竞争性异构化与Michael/retro-Michael加成调控构象的机制，为轴向手性分子库构建提供了通用方法。

　　

在有机合成领域，烯烃作为基础构建单元，其位置异构化反应因具有原子经济性高、操作简便等优势备受关注。然而，如何实现立体专一的位点异构化并完成双向手性传递，一直是困扰化学家的重大挑战。传统方法受限于suprafacial 1,3-氢转移机制，往往只能得到单一构型产物，严重制约了手性分子库的构建效率。特别是在轴向手性化合物的合成中，中心手性向轴向手性的精准传递过程更存在构象控制难、立体选择性差等瓶颈问题。

针对这一科学难题，中国研究人员在《Nature Communications》发表了突破性研究成果。通过巧妙设计外环烯烃底物，利用非手性Lewis碱催化体系，首次实现了从单一中心手性前体出发，立体发散性合成两种不同构型轴向手性产物的目标。该工作不仅建立了双向中心-轴向手性传递的普适性策略，更通过结合位置异构化与Z/E几何异构化，实现了八种立体异构体的全合成，为复杂手性分子的精准构筑提供了新范式。

研究团队主要采用三大关键技术：1）不对称烯丙基取代-异构化（AASI）策略构建外环烯烃骨架；2）DABCO/DBN双催化体系调控竞争性异构化路径；3）光催化Z/E异构化实现立体发散性合成。通过DFT计算阐明了DABCO参与的aza-Michael/retro-Michael与DBN直接促进1,3-质子转移的差异化机制。

手性外环烯烃的高效构建

研究人员首先开发了一锅法合成策略，通过(DHQD)₂PYR催化的不对称烯丙基取代反应，结合Fe/HOAc还原胺化，成功构建了20余种外环喹啉-2(1H)-酮衍生物（1a-1e'）。晶体结构证实产物具有优异的对映选择性（93-98% ee），为后续异构化研究奠定了坚实基础。

双向立体专一位点异构化

突破性发现在于：使用DBN/二氧六环体系时，(R)-1a高效转化为(P)-2a（94% es）；而DABCO/MeOH体系则生成构型相反的(M)-2a（86% es）。底物适用范围研究表明，吲哚环3-5位取代基（给电子/吸电子基）均能良好兼容，以71-92%收率获得两种轴向异构体（2b-2q）。

反应机制解析

DFT计算揭示：DABCO通过低能垒（15.6 kcal/mol）的aza-Michael/retro-Michael途径促使构象翻转，形成持久性手性离子对实现M构型传递；而DBN则通过直接1,3-质子转移（14.5 kcal/mol）保持原构型，得到P构型产物。这种底物构象的差异化控制是双向手性传递的关键。

立体发散性合成应用

将位置异构化与光催化Z/E异构化相结合，从(R)-1c出发成功构建了八种立体异构的双轴向手性喹啉酮（5）。该策略展现出优异的立体控制能力（dr>20:1, ee>90%），为多手性中心分子的模块化合成开辟了新途径。

这项研究通过揭示非手性催化剂调控的立体专一位点异构化新机制，突破了传统手性传递的局限性。其创新性体现在：1）首次实现中心-轴向手性的双向精准传递；2）建立"构象开关"控制策略；3）开发轴向手性化合物的立体发散性合成平台。该成果不仅丰富了不对称催化理论，更为药物研发中手性分子的高效构筑提供了普适性解决方案，标志着烯烃化学与手性合成领域的重大进展。