尼氟灭酸与利拉鲁肽联用通过调控ACE2/Ang1-7/MasR-AT1R/JAK-2/STAT-3通路缓解脓毒症急性肺损伤的机制研究：基于体内与分子模拟的多维验证

针对脓毒症急性肺损伤(S-ALI)高死亡率难题，研究人员创新性联合STAT3抑制剂尼氟灭酸与GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，通过双重调控JAK2/STAT3/NFκB炎症通路和ACE2/Ang1-7/MasR保护轴，显著提升生存率(86.7%)并改善氧化应激与肺泡损伤。该研究为临床转化提供新型多靶点治疗方案。

　　

在重症医学领域，脓毒症引发的急性肺损伤(ALI)如同隐形杀手，每年夺走全球15-20万生命。尤其令人担忧的是，合并脓毒症的ALI患者60天死亡率高达38%，远超非脓毒症患者。这种"炎症风暴"导致肺泡毛细血管屏障崩溃、氧化应激失衡的恶性循环，即便使用现有JAK2抑制剂如鲁索替尼，也常因严重肝毒性、机会性感染等副作用受限。更棘手的是，COVID-19大流行期间，IL-6驱动的JAK2/STAT3通路过度激活被证实与ARDS不良预后直接相关，凸显开发安全有效疗法的紧迫性。

沙特阿拉伯国王大学的研究团队独辟蹊径，将抗感染老药尼氟xazide(NIF)与糖尿病药物利拉鲁肽(LIR)联用，构建"双通路调控"新策略。发表于《International Immunopharmacology》的研究创新性发现：这对"跨界组合"不仅能阻断促炎的AngII/AT1R-JAK2/STAT3级联反应，还能激活保护性ACE2/Ang1-7/MasR轴，形成"攻守兼备"的治疗网络。

研究采用LPS诱导的大鼠ALI模型结合分子动力学模拟技术。通过7天生存分析、血气检测、肺组织湿干重比测定评估生理指标；ELISA和qPCR分析炎症因子(IL-6、TNFα)及通路相关基因表达；免疫组化检测Nrf2、iNOS蛋白分布；Western blot验证JAK2/STAT3/NFκB磷酸化水平；最后通过100ns分子对接模拟验证药物与靶点结合稳定性。

【生存率与病理改善】
联合治疗组7天生存率较LPS组提升46.7%(86.7% vs 40%)，风险比达5.87。肺组织病理评分显示，LIR+NIF显著减少肺泡出血和中性粒细胞浸润，效果优于单药治疗(P<0.001)。

【炎症调控机制】
BALF中IL-6、TNFα水平下降60%以上，关键炎症介质iNOS表达降低3.2倍。分子机制上，组合疗法使磷酸化STAT3(Tyr⁷⁰⁵)蛋白表达减少72%，同时ACE2 mRNA表达上调2.1倍，Mas受体增加1.8倍，证实其对RAS系统双向调节作用。

【氧化应激平衡】
联合组肺组织SOD、GSH水平恢复至正常组90%，显著高于单药组。Nrf2核转位增加提示激活内源性抗氧化防御，与iNOS免疫反应性降低形成协同效应。

【分子模拟验证】
动态模拟显示LIR与GLP-1R结合能达-8.9 kcal/mol，NIF与STAT3的SH2结构域形成稳定氢键(结合位点Arg⁶⁰⁹)，两者均保持100ns模拟期间的构象稳定性。

这项研究开创性地揭示：通过药理重定位策略，尼氟灭酸与利拉鲁肽的协同作用可打破"炎症-氧化"恶性循环。其独特价值在于：① 安全性优势：规避传统JAK抑制剂毒副作用；② 多靶点覆盖：同时调控JAK2/STAT3/NFκB和ACE2/Ang1-7/MasR通路；③ 临床转化潜力：两种药物均已通过人体安全性验证。作者建议下一步开展脓毒症ARDS患者的II期临床试验，并探索该方案对COVID-19相关ARDS的潜在疗效。这一"老药新用"组合有望为危重症医学带来突破性进展。