Nr4a3通过调控Btg2减轻急性胰腺炎氧化应激与线粒体损伤的机制研究

急性胰腺炎(AP)高死亡率临床需求迫切，中南大学湘雅医院团队聚焦核受体Nr4a3在AP中的作用机制。研究发现Nr4a3通过转录激活Btg2加剧胰腺腺泡细胞线粒体损伤和凋亡，采用AAV9-shRNA敲低Nr4a3可显著改善氧化应激和ATP生成，为AP治疗提供新靶点。

　　

急性胰腺炎(AP)作为临床上常见的急腹症，其凶险程度令人咋舌——全球每年每10万人中就有33.74人发病，其中约20%会发展为伴随多器官功能障碍的重症病例。更令人忧心的是，当前治疗手段仅限于补液、营养支持等对症处理，连抗生素使用都存在争议。在这种临床困境下，科学家们将目光投向了胰腺细胞内神秘的"分子开关"——核受体亚家族4A组成员3(Nr4a3)。这个被称为"应激感应器"的转录因子，此前已被发现在血管、神经等系统中扮演着氧化应激"助推器"的角色，但在胰腺炎中的机制始终成谜。

中南大学湘雅医院的研究团队通过生物信息学分析GSE121038数据集时敏锐发现，在雨蛙素诱导的AP小鼠胰腺组织中，Nr4a3表达显著上调。为破解这个分子谜题，研究人员构建了AAV9(腺相关病毒9型)载体递送靶向Nr4a3的shRNA，通过胰管注射实现胰腺特异性基因沉默。实验结果显示，Nr4a3敲低不仅减轻了胰腺水肿和炎症浸润，更关键的是通过电化学检测发现线粒体膜电位提升58%，ATP产量增加2.3倍，超氧化物水平下降72%。在体外实验中，采用CCK(胆囊收缩素)刺激胰腺腺泡细胞模拟AP损伤时，Nr4a3沉默组caspase-3活性降低至对照组的35%，而过表达组则出现大量凋亡小体。

通过mRNA测序技术，研究者锁定抗增殖因子Btg2为关键下游靶点。当用siRNA干扰Btg2时，CCK诱导的细胞损伤指标改善程度与Nr4a3敲低效果相当。分子机制研究表明，Nr4a3通过直接结合Btg2启动子区-1342bp至-856bp区域，驱动其转录表达。这种调控关系在回复实验中得到完美验证：当在Nr4a3敲低细胞中强制表达Btg2时，线粒体通透性转换孔(mPTP)开放概率回升至损伤组水平，ATP合成效率再度下降41%。

这项发表在《International Immunopharmacology》的研究首次揭示Nr4a3/Btg2轴在AP中的核心作用：应激激活的Nr4a3如同"分子油门"般推动Btg2表达，进而引发线粒体功能崩溃和caspase级联反应。该发现不仅解释了AP进展的分子机制，更提供了极具转化价值的治疗策略——通过靶向干预Nr4a3-Btg2通路，有望打破氧化应激-线粒体损伤-细胞凋亡的恶性循环。值得注意的是，研究中采用的胰腺局部AAV9递送技术，为克服全身基因治疗副作用提供了新思路。正如讨论部分强调的，这项研究为开发AP的精准靶向治疗奠定了理论基础，未来或可通过小分子抑制剂特异性阻断该通路，改变当前AP治疗的被动局面。