TRIM27通过泛素化降解AMPKα抑制cGAS-STING通路促进卵巢癌进展的机制研究

卵巢癌(OV)患者面临诊断滞后和治疗抵抗的临床困境。武汉大学人民医院团队聚焦TRIM27（三结构域蛋白家族成员）的致癌机制，发现其通过K48-linked泛素化介导AMPKα降解，进而抑制cGAS-STING免疫监视通路。该研究首次揭示TRIM27-AMPKα-cGAS/STING轴在OV中的调控作用，为开发新型免疫治疗靶点提供理论依据。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"沉默杀手"，其五年生存率长期徘徊在40%左右。这种严峻的临床现状主要源于两个关键瓶颈：一是缺乏早期诊断标志物，70%患者确诊时已届晚期；二是化疗耐药导致疾病快速复发。更棘手的是，肿瘤微环境中的免疫逃逸机制使现有免疫疗法收效甚微。在这样的背景下，武汉大学人民医院的研究团队将目光投向了TRIM27——这个在多种癌症中扮演"双面角色"的E3泛素连接酶（负责标记待降解蛋白的酶）。

研究人员通过分析四个独立GEO数据集发现，TRIM27在卵巢癌组织中的表达量显著升高，且与患者不良预后密切相关。为揭示其分子机制，团队运用RNA测序、免疫共沉淀、质谱分析和体内泛素化实验等关键技术，结合12对临床样本和多种细胞模型展开系统研究。特别值得注意的是，所有临床样本均经两名病理学家双盲确认，确保研究基础的可靠性。

研究结果揭示：在分子机制层面，TRIM27通过其E3连接酶活性，催化AMPKα发生K48-linked泛素化修饰（导致蛋白降解的修饰方式），促使这个能量代谢关键分子被蛋白酶体降解。这种降解造成级联效应——AMPKα的缺失使得cGAS-STING这条重要的先天免疫通路陷入"瘫痪"状态。在功能验证中，敲除TRIM27的卵巢癌细胞表现出增殖、迁移和侵袭能力显著减弱，上皮-间质转化(EMT)进程也被明显抑制。

这项发表在《International Journal of Biological Macromolecules》的研究具有三重突破意义：首先，首次阐明TRIM27通过"代谢-免疫"交叉调控（AMPKα-cGAS/STING轴）促进卵巢癌进展的新机制；其次，证实TRIM27可作为预后评估的分子标志物；最重要的是，为克服卵巢癌免疫治疗抵抗提供了潜在干预靶点。正如讨论部分强调的，该发现不仅填补了TRIM27在卵巢癌中功能机制的认知空白，更开辟了通过调控E3连接酶活性来激活肿瘤免疫监视的新治疗策略。

在技术方法层面，研究团队采用多组学联用策略：通过GEO数据库挖掘临床数据，运用CRISPR-Cas9基因编辑构建稳转细胞系，采用Co-IP（免疫共沉淀）结合质谱鉴定TRIM27相互作用蛋白，并建立小鼠移植瘤模型进行体内验证。这些技术的有机结合确保了研究结论的可靠性。

从具体研究结果来看：在"TRIM27 was up-regulated in OV and associated with patient survival"部分，通过大样本生物信息学分析证实TRIM27的临床相关性；在机制解析部分，创新性地发现TRIM27-AMPKα的物理相互作用及泛素化降解过程；最终在功能实验部分证实，恢复AMPKα表达可逆转TRIM27促癌效应。

讨论部分特别指出，该研究将TRIM27的E3连接酶功能、AMPKα介导的代谢重编程和cGAS-STING免疫监视三大领域有机串联，这种"三位一体"的调控模式为理解卵巢癌进展提供了全新视角。作者Liyan Wang等强调，针对TRIM27的小分子抑制剂或将成为继PARP抑制剂后卵巢癌靶向治疗的新选择，而TRIM27表达水平可能作为预测免疫治疗响应的生物标志物。这些发现对改善卵巢癌这一"妇癌之王"的治疗困境具有重要转化价值。