17β-羟基类固醇脱氢酶10型(HSD10)与Aβ42协同作用的新机制：阿尔茨海默病线粒体功能障碍的独立病理因素与治疗靶点

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中线粒体酶HSD10与淀粉样蛋白β(Aβ)相互作用的机制空白，通过构建HSD10和APPSwe/Ind过表达细胞模型，首次揭示HSD10可通过独立于Aβ的途径（TCA循环抑制和β-氧化受损）诱发线粒体损伤，而Aβ42通过葡萄糖超代谢加剧毒性。研究鉴定出苯并噻唑类抑制剂34能同时缓解HSD10过表达和Aβ42环境的细胞损伤，为AD治疗提供新策略。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)的病理机制犹如一座复杂的迷宫，而线粒体功能障碍和淀粉样蛋白β(Aβ)沉积是其中最引人注目的路标。长期以来，线粒体酶17β-羟基类固醇脱氢酶10型(17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 10, HSD10)被认为是Aβ的"帮凶"，但其独立致病作用始终笼罩在迷雾中。更令人困惑的是，当脑细胞在Aβ的"攻击"下转向糖酵解求生时，这种代谢转换究竟是加剧还是延缓了疾病进程？来自赫拉德茨克拉洛韦大学的研究团队在《Alzheimer's Research 》发表的研究，如同在迷宫中点亮了一盏明灯。

研究人员采用单克隆HEK293细胞模型，通过构建HSD10、HSD10催化位点突变体(HSD10_mut)和瑞典-印第安纳突变型淀粉样前体蛋白(APP_Swe/Ind)过表达细胞系，结合线粒体电子流(MEF)分析、细胞能量代谢检测和特异性荧光探针(-)-CHANA等技术，首次系统解析了HSD10与Aβ₄₂的独立及协同毒性机制。

HSD10过表达诱导独特的代谢崩溃
通过半乳糖培养暴露线粒体脆弱性，研究发现HSD10过表达细胞出现三羧酸循环(TCA cycle)全面抑制和β-氧化能力下降，这与17β-雌二醇(E2)代谢紊乱相关。令人惊讶的是，催化失活的HSD10_mut完全丧失毒性，证实酶活性是致病关键。

APP_Swe/Ind触发代谢代偿反应
与HSD10不同，APP_Swe/Ind细胞表现出葡萄糖超代谢和β-氧化增强的"双引擎驱动"模式，这可能是细胞应对Aβ₄₂毒性的代偿策略。质谱证实细胞分泌的Aβ₄₂形成13-19 kDa寡聚体，其抑制内源性HSD10活性的效力比合成Aβ更高。

抑制剂34的双重保护作用
在治疗探索中，苯并噻唑类抑制剂34展现出独特优势：不仅能逆转HSD10过表达导致的ATP下降（提升18%），在Aβ₄₂环境中仍可降低细胞毒性7%。相比之下，不可逆抑制剂AG18051在Aβ₄₂存在时失效，提示34可能通过干扰HSD10-Aβ相互作用发挥疗效。

这项研究颠覆性地证实HSD10是AD的独立病理因素，其通过干扰E2代谢导致能量危机，而Aβ₄₂则引发代谢代偿直至系统崩溃。更关键的是，研究者建立的"半乳糖压力-细胞模型"为神经退行性疾病研究提供了新范式，而抑制剂34的双重作用机制为开发靶向线粒体-淀粉样蛋白交叉通路的药物开辟了道路。当全球AD研究聚焦于清除Aβ时，这项研究提醒我们：修复代谢紊乱可能是阻止神经元死亡的另一个关键按钮。