ZC3H15通过调控Cajal小体时空动态影响端粒酶活性和细胞衰老的分子机制

本研究针对端粒酶（telomerase）组装与招募机制不明的科学问题，通过全基因组三分子荧光互补（TriFC）筛选发现ZC3H15是端粒酶RNA组分（TERC）的新型互作蛋白。研究人员揭示ZC3H15缺失会导致GEMs与Cajal小体异常融合，使端粒酶滞留于Cajal小体并减少S期端粒招募，最终引发端粒缩短和细胞衰老。该研究为癌症治疗和抗衰老靶点开发提供了新思路，成果发表于《Cell》。

　　

在生命科学领域，端粒（telomere）作为染色体末端的"保护帽"，其长度维持与细胞衰老、癌症发生密切相关。约85%的肿瘤细胞依赖端粒酶（由TERT蛋白和TERC RNA组成）来延长端粒，但端粒酶成熟、组装及招募的精确调控机制仍是未解之谜。尤其令人困惑的是，虽然已知Cajal小体参与端粒酶组装，但敲除Cajal小体支架蛋白Coilin却不会影响端粒酶功能，暗示存在其他未知调控途径。

为破解这一科学难题，中山大学生命科学学院的研究团队创新性地开发了全基因组三分子荧光互补（TriFC）筛选系统。这项发表于《Cell》的研究首次鉴定出ZC3H15是端粒酶的关键调控因子，揭示了核内特殊结构GEMs与Cajal小体协同调控端粒酶的新机制。

研究主要采用四项关键技术：1）TriFC系统筛选TERC互作蛋白；2）PhastID邻近标记技术绘制ZC3H15互作组；3）CRISPR/Cas9基因编辑构建ZC3H15敲除细胞系；4）3'RACE结合高通量测序分析TERC RNA加工。

ZC3H15是新型TERC互作蛋白
通过TriFC筛选系统，研究人员从18,000个人类开放阅读框中鉴定出ZC3H15与TERC存在特异性互作。RNA免疫共沉淀（RIP）和RNA pull-down实验证实，ZC3H15能直接结合TERC，且这种互作依赖RNA分子。

ZC3H15缺失的悖论现象
令人意外的是，ZC3H15敲除虽使端粒酶活性升高（q-TRAP检测增加约3倍），却导致端粒持续缩短（TRF分析显示缩短约2kb）并诱发细胞衰老（β-半乳糖苷酶阳性率增加5倍）。3'RACE测序揭示，ZC3H15缺失会导致TERC前体RNA（含poly(A)尾）异常积累，暗示其参与TERC 3'端加工。

核体时空动态调控机制
PhastID互作组分析显示ZC3H15与RNP复合体生物发生相关蛋白网络密切关联。免疫荧光发现ZC3H15主要定位于GEMs核体，其缺失引发GEMs与Cajal小体大规模融合（共定位率提升8倍），并导致端粒酶异常滞留于Cajal小体。双胸苷阻断实验证实，ZC3H15敲除细胞在S期端粒酶招募效率下降60%。

这项研究首次阐明ZC3H15通过维持GEMs-Cajal小体时空分隔，确保端粒酶正常组装和适时招募的工作模型。不仅为端粒长度调控提供了新视角，更揭示了核内无膜细胞器动态平衡对基因组稳定的重要性。鉴于ZC3H15在多种癌症中高表达，该发现为靶向端粒酶的抗癌策略和抗衰老干预提供了全新靶点。

研究还提出有趣假设：ZC3H15缺失导致的核体融合可能是一种细胞防御机制——通过隔离异常RNA来避免免疫通路过度激活，这为理解核体结构与先天免疫的交叉调控开辟了新方向。未来研究可进一步探索ZC3H15在不同组织中的调控特异性，以及其小分子抑制剂在延缓衰老和治疗端粒相关疾病中的应用潜力。