基于生物信息学分析的不孕症相关子宫内膜异位症关键基因鉴定及治疗靶点探索

这篇综述通过生物信息学方法筛选子宫内膜异位症（EMs）差异表达基因（DEGs），构建蛋白互作网络（PPI）并鉴定8个有丝分裂相关枢纽基因（MRHGs：KIF4A/BUB1B/NEK2/FBXO5/KIF11/CENPE/CCNA2/NCAPG），其中CENPE和CCNA2与不孕EMs显著相关。研究揭示细胞周期有丝分裂通路是关键调控途径，并预测虫草素（cordycepin）具有潜在治疗价值，为EMs不孕机制及精准诊疗提供新思路。

　　

背景

子宫内膜异位症（EMs）是育龄女性常见疾病，20%-50%患者伴随不孕，其机制涉及解剖结构异常、内分泌紊乱及免疫失调。胚胎植入依赖子宫内膜基质细胞有丝分裂驱动的蜕膜化过程，而EMs通过慢性炎症破坏此过程。现有研究多聚焦病灶切除，但对分子机制尤其是 mitosis-related hub genes（MRHGs）的调控作用认识不足。

材料与方法

研究整合GEO数据库中6个数据集（GSE7305/GSE7307/GSE51981用于发现，GSE25628/GSE6364/GSE120103用于验证），通过limma包筛选差异表达基因（DEGs），STRING构建蛋白互作网络（PPI），Cytohubba插件鉴定枢纽基因，并与GeneCards有丝分裂基因集取交集获得MRHGs。采用GO/KEGG富集分析、miRNet构建mRNA-miRNA网络，DGIdb预测靶向药物。

结果

1. MRHGs筛选：三数据集共鉴定93个DEGs（32上调/61下调），PPI网络确定20个枢纽基因，其中11个与有丝分裂相关，最终锁定8个核心MRHGs（KIF4A/BUB1B/NEK2/FBXO5/KIF11/CENPE/CCNA2/NCAPG）。
2. 功能验证：GSE25628验证8个MRHGs在EMs中显著低表达（AUC>0.6），GSEA显示其富集于细胞周期有丝分裂通路（NES=?2.443）。分泌期子宫内膜分析（GSE6364）揭示这些基因在EMs患者中蜕膜化进程延迟。
3. 不孕关联：GSE120103证实CCNA2和CENPE在不孕EMs中特异性下调，提示二者通过影响子宫内膜分泌期转化导致不孕。
4. 调控网络：构建含243节点、420边的mRNA-miRNA网络，发现28个已报道的EMs相关miRNA（如hsa-let-7i-5p/hsa-mir-125b-4p）调控MRHGs。
5. 药物预测：虫草素可靶向MRHGs，其抑制内膜细胞增殖、改善卵母细胞质量的作用已获体外实验支持。

讨论

1. 机制解析：MRHGs通过Cyclin-CDK复合物调控子宫内膜增殖-分泌转换，CCNA2（Cyclin A2）和CENPE（着丝粒相关蛋白E）异常导致蜕膜化障碍，直接损害容受性。
2. 临床意义：KIF4A/BUB1B等基因与卵母细胞减数分裂纺锤体组装相关，其表达异常可能解释EMs患者胚胎非整倍体率升高现象。
3. 治疗突破：虫草素通过靶向有丝分裂通路，或可成为首个同时改善EMs病灶和不孕的双效药物。

结论

研究首次系统鉴定EMs不孕相关的有丝分裂枢纽基因群，揭示细胞周期紊乱是核心病理机制。CCNA2/CENPE作为潜在诊断标志物，虫草素为转化医学研究提供新方向。未来需扩大临床样本验证MRHGs的调控网络及药物响应机制。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容；专业术语如Cyclin B-CDK1等均保留原文格式；上标/下标已按规范处理）