WISP1通过调控癌症相关成纤维细胞和免疫微环境驱动食管鳞癌进展的机制研究

本研究揭示了WNT1诱导信号通路蛋白1（WISP1/CCN4）在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的关键作用。通过整合生物信息学分析与实验验证，发现WISP1在ESCC中高表达且与不良预后相关，其通过STAT3信号通路调控癌症相关成纤维细胞（CAFs）的增殖、迁移及细胞外基质（ECM）重塑蛋白COL1A1/MMP14的表达，进而促进肿瘤微环境（TME）免疫抑制和肿瘤转移。该研究为ESCC的分子机制和靶向治疗提供了新思路。

　　

WISP1在食管鳞癌中的多维度调控机制

1 引言
食管鳞状细胞癌（ESCC）作为高侵袭性肿瘤，其微环境特征与WISP1（CCN4）的异常表达密切相关。该研究通过多组学分析结合功能实验，首次系统阐释了WISP1通过CAFs-ECM-免疫调控网络驱动ESCC进展的分子机制。

3 结果

3.1 WISP1的泛癌特征与临床意义
TIMER2.0数据库显示WISP1在33种癌症中差异表达，GEPIA验证其在ESCC显著上调（P<0.05）。免疫组化与Western blot证实WISP1在ESCC组织中的过表达（P<0.001），ROC曲线显示其诊断效能AUC达0.99。生存分析揭示高WISP1表达组患者中位生存期显著缩短（P<0.05），提示其作为独立预后标志物的潜力。

3.2 功能网络与ECM关联
440个差异表达基因的GO/KEGG分析显示，WISP1核心功能涉及"ECM-受体相互作用"通路（P<0.01）。STRING数据库构建的互作网络表明，WISP1与COL1A1、MMP14等ECM调控因子存在密切关联。

3.3 免疫微环境重塑
ssGSEA分析发现高WISP1组免疫评分显著降低（P<0.001），伴随CD274/PD-L1、CD276等检查点分子上调（P<0.05）。单细胞测序揭示WISP1⁺ CAFs在肿瘤组织中占比达82%，其分泌的WISP1通过旁分泌作用激活STAT3磷酸化（Tyr⁷⁰⁵）。

3.4 CAFs功能调控
原代CAFs中WISP1敲除使增殖率下降63%（CCK-8，P<0.001），Transwell实验显示迁移/侵袭能力减弱（P<0.001）。关键ECM组分COL1A1和MMP14表达量分别降低45%和68%（P<0.01）。重组人WISP1（0.8 μg/mL）可逆转此效应，而STAT3抑制剂Stattic（IC₅₀=7 μM）能完全阻断该过程。

3.5 肿瘤-基质互作
共培养体系证明，CAFs-shWISP1使KYSE150细胞迁移减少71%（P<0.0001）。rhWISP1处理可恢复ESCC细胞的侵袭能力，该效应与Snail表达水平呈剂量依赖性（R²=0.93）。

4 讨论
该研究创新性提出"WISP1-STAT3-ECM"轴调控模型：WISP1通过激活CAFs中STAT3信号，协调COL1A1沉积与MMP14介导的降解，动态重塑ECM并促进EMT进程。同时，WISP1⁺ CAFs通过上调PD-L1等免疫检查点分子，协同构建免疫抑制性TME。这些发现为开发靶向CAFs的联合治疗策略提供了理论依据。