动态选择SNP的似然比框架在近亲缘关系推断中的应用与法医遗传谱系学创新

这篇综述创新性地提出KinSNP-LR算法，通过动态筛选高次要等位基因频率（MAF>0.4）和最小遗传距离（MGD>30cM）的单核苷酸多态性（SNP），将似然比（LR）计算融入法医遗传谱系学（FGG）工作流。研究基于gnomAD v4的222,366个SNP和千人基因组数据验证显示，126个SNP即可实现96.8%的二代以内亲缘关系判定准确率（F1=0.975），为法医实验室提供了符合传统STR鉴定标准的SNP分析新范式。

　　

Introduction
法医遗传谱系学（FGG）正通过全基因组测序（WGS）技术革新人类身份识别领域。与传统短串联重复序列（STR）分析不同，FGG利用全基因组单核苷酸多态性（SNP）数据进行亲缘关系推断。然而，法医实践需要符合似然比（LR）标准的分析方法。本研究开发的KinSNP-LR系统通过动态选择非连锁、高信息量SNP（MAF>0.4，MGD>30cM），成功将WGS数据与传统亲缘鉴定框架对接。

Materials and methods/implementation
研究采用gnomAD v4的222,366个SNP构成基础面板，结合千人基因组计划的3,202个样本进行验证。独创的"贪心算法"从染色体端粒开始扫描，依次选择符合MAF阈值且间隔≥30cM的SNP。LR计算基于Thompson（1975）和Ge（2010-2011）的方法，引入10^-3突变率模型应对分型错误。通过Ped-sim软件模拟包含50个家系的二代亲缘数据，设置0.001-0.05分型错误率评估系统稳健性。

Results
实证数据显示，MAF=0.4时筛选出的126个SNP对1,200对亲子、12对全同胞和32对二代亲缘的判定准确率达96.8%。模拟实验中，130个SNP在MAF=0.4条件下的加权F1值为0.928。特别发现当最大似然比超过次大值100倍时，可高置信度判定亲子/全同胞关系；而二代亲缘需达到1,000倍阈值。分型错误率超过0.01时，准确率显著下降至0.9198，凸显数据质控的重要性。

Discussion and conclusion
该研究突破性地实现三大创新：1）动态SNP选择替代固定面板；2）首次将WGS数据纳入LR计算框架；3）建立突变模型应对测序错误。相比Mostad（2023）的隐马尔可夫模型，本方法更适用于近亲鉴定，且能兼容低覆盖WGS数据（0.5-5X）。未来可通过引入Fst校正和Elston-Stewart算法扩展至复杂家系分析。目前系统已实现医学检验机构最关注的二代以内亲缘判定，为降解DNA样本的身份确认提供STR替代方案。

研究证实，即使仅采用346个SNP（MAF=0.4，MGD=10cM），二代亲缘判定准确率即可接近100%。这种"少而精"的策略既满足法医认证要求，又适应 forensic-grade WGS数据的特性，标志着法医遗传学正式进入基因组时代。