口腔微生物组预测三阴性乳腺癌患者新辅助化疗响应的临床价值

本研究首次揭示口腔微生物组（Oral microbiome）在三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助化疗（NAC）响应预测中的关键作用。通过16S rDNA测序分析30例TNBC患者化疗前后口腔菌群特征，发现化疗敏感组富含乳杆菌（Lactobacillus）和奈瑟菌（Neisseria），而耐药组以梭菌（Clostridium）和拟杆菌（Bacteroidetes）为主。基于微生物标志物构建的预测模型AUC达77.3%-89.8%，为TNBC个体化治疗提供新型非侵入性生物标志物。

　　

1 Introduction
三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏治疗靶点，新辅助化疗（NAC）成为主要治疗手段，但患者响应率差异显著。近年研究发现，人类微生物组（Microbiome）尤其是口腔微生物组通过"口腔-乳腺轴"影响乳腺癌进展：特定口腔细菌如具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）可经血行转移至乳腺，通过调节炎症反应和免疫微环境促进肿瘤发展。然而，口腔微生物组与TNBC化疗敏感性的关联机制尚未阐明。

2 Materials and methods
研究纳入36例接受EC-P方案（表柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇）的TNBC患者，最终30例完成全程治疗（15例敏感组MP分级G3-G5，15例耐药组G1-G2）。采用CTAB法提取口腔拭子样本DNA，通过Illumina NovaSeq平台进行16S rDNA测序，使用LEfSe分析差异菌群，并构建ROC预测模型。

3 Results
3.1 化疗响应相关的口腔菌群特征
α多样性分析显示耐药组菌群丰富度更高（p<0.05）。敏感组乳杆菌（Lactobacillus）和β-变形菌纲（Burkholderiales）富集，耐药组则富含梭菌纲（Clostridia）及普雷沃菌科（Prevotellaceae）。值得注意的是，奈瑟菌（Neisseria）在敏感组的相对丰度显著高于耐药组（p<0.05）。

3.2 敏感组化疗后的菌群动态
化疗后敏感组出现显著菌群重构：梭菌目（Clostridiales）和微杆菌（Microbacterium）增加，而链球菌（Streptococcus）减少（p<0.05）。β多样性分析显示敏感组化疗前后菌群结构差异显著（PERMANOVA p=0.001），α多样性指数明显降低。

3.3 耐药组的菌群稳定性
耐药组化疗前后菌群组成保持稳定，α/β多样性均无显著变化（p>0.5），提示基线菌群特征可能决定化疗响应。

3.5 预测模型构建
基于奈瑟菌等27个特征菌属构建的预测模型AUC达77.3%，而梭菌等耐药相关菌属模型的预测效能更高（AUC 89.8%）。

4 Discussion
本研究首次建立口腔微生物组-TNBC化疗敏感性关联框架：
1）共生菌如乳杆菌可能通过调节免疫微环境增强化疗敏感性；
2）奈瑟菌的竞争优势可能抑制耐药相关菌群；
3）化疗药物可能通过"药物-菌群互作"重塑口腔微生态。

局限性包括单中心样本和菌属水平分析，未来需开展多中心验证及宏基因组（Metagenomics）研究。该发现为TNBC精准治疗提供了"口腔菌群指纹"这一新型预测工具，其非侵入性和可重复性具有显著临床转化价值。