Metrnl/IL-41：基于多组学分析揭示其在强直性脊柱炎骨代谢及疾病活动性中的新型调控作用

本研究首次系统评估了分泌蛋白Metrnl（又称IL-41）在强直性脊柱炎（AS）中的临床价值及骨代谢调控机制。通过275例临床样本ELISA检测发现，血清Metrnl水平与AS活动期标志物（CRP、ESR、IL-6）呈正相关，ROC曲线证实其作为疾病活动度辅助诊断标志物的潜力（AUC=0.863）。体外实验结合转录组/蛋白质组学揭示：Metrnl通过抑制软骨内成骨关键基因（如Sp7、Aspn），延缓软骨发育并促进破骨细胞分化，同时激活NFκB/RANKL通路（RelB/Traf2/Stat1）。多组学整合分析首次提出Metrnl通过调节骨重塑与吸收平衡维持骨稳态，为AS诊疗提供新靶点。

　　

背景
强直性脊柱炎（AS）是以脊柱和骶髂关节慢性炎症为特征的自身免疫病，伴随异常骨重塑和活动受限。近年研究发现，参与炎症与免疫调节的分泌蛋白Metrnl（又称Meteorin-like、IL-41）与骨生长密切相关。本研究旨在通过临床检测与多组学技术，探索Metrnl在AS骨代谢调控中的作用机制。

方法
研究纳入275名16-60岁受试者（150例AS、20例银屑病关节炎PsA、105例健康对照HC），采用ELISA检测血清Metrnl水平，通过ROC曲线评估其诊断价值。建立小鼠前成骨细胞MC3T3-E1体外模型，在28天成骨分化过程中分别给予0/10/50 ng/mL重组Metrnl干预，通过ALP/ARS染色、RT-qPCR评估成骨分化效应，并开展转录组、蛋白质组测序及生物信息学整合分析。

结果
临床特征

1. AS活动期患者血清Metrnl水平（317.64 pg/mL）显著高于稳定期（228.44 pg/mL）和HC组（223.30 pg/mL），且与BASDAI评分（r=0.596）、CRP（r=0.613）、ESR（r=0.71）呈强正相关。
2. ROC分析显示Metrnl区分AS活动期的临界值为290.49 pg/mL（敏感性72.4%，特异性89.2%），联合传统指标可提升预测准确性。

分子机制

1. 成骨抑制：Metrnl显著下调早期标志物ALP（降低37.2%）和晚期矿化标志物OCN（降低42.8%），但未影响OPN、BSP等基因表达。转录组发现402个差异基因（如Aspn、Omd下调），GSEA显示软骨内成骨通路（p=0.002）和骨形态发生（p<0.001）被抑制。
2. 破骨激活：蛋白质组鉴定80个差异蛋白，其中RelB、Traf2等NFκB通路成分上调，提示微环境向骨吸收倾斜。KEGG分析显示钙信号通路关键蛋白Adcy3（下调1.8倍）受抑制。
3. 核心靶点：多组学整合锁定Aspn（软骨稳态调控因子）和转录因子Sp7（Osterix）为关键效应分子，二者在mRNA和蛋白水平均显著下调（p<0.01）。

讨论
研究首次阐明Metrnl通过双重机制参与AS病理进程：

• 诊断价值：作为炎症相关生物标志物反映疾病活动度
• 治疗潜力：通过抑制Sp7介导的成骨分化和促进RelB依赖的破骨活化，调控"骨破坏-异常骨化"失衡状态。值得注意的是，Metrnl对软骨内成骨的特异性抑制可能延缓AS晚期异位骨化，但其浓度依赖性效应（高浓度抑制/低浓度促进）仍需动物实验验证。

结论
Metrnl不仅是AS疾病活动度的潜在监测指标，更是骨代谢平衡的关键调节因子。其通过Aspn-Sp7轴调控软骨发育和骨重塑，为AS的精准诊疗提供新思路。未来需进一步探索Metrnl在骨关节炎（OA）、骨折愈合等骨相关疾病中的转化应用价值。