综述：解码慢性疼痛：大脑皮层中谷氨酸与GABA的拉锯战

这篇前沿综述系统阐释了大脑皮层中兴奋性谷氨酸能（glutamatergic）与抑制性γ-氨基丁酸能（GABAergic）系统的动态失衡在慢性疼痛发生发展中的核心作用。通过分子、细胞、神经网络和行为认知四维度分析，揭示了皮层通过区域神经元响应、星形胶质细胞互作、跨皮层信号级联及下行调控等模式整合疼痛信息的机制，为靶向E/I平衡的创新镇痛策略提供理论框架。

　　

1 引言

大脑皮层作为感觉-运动功能和情绪反应的最高调控中枢，其神经网络兴奋性由谷氨酸能系统和GABA能系统共同调控。持续伤害性刺激会打破这种精密的兴奋-抑制（E/I）平衡，导致突触可塑性改变、神经网络失稳和异常痛觉处理。临床研究表明，谷氨酸/GABA比值升高与疼痛敏化呈正相关，这种失衡既是急性痛向慢性痛转化的标志，也是中枢敏化发生发展的关键驱动因素。

2 疼痛相关信息的皮层处理

疼痛作为多维感官体验，需要皮层对伤害性刺激进行特征提取和再编码。持续伤害输入会引发皮层功能重组，表现为脑活动从感觉区向前情绪区和边缘系统的时空转移。通过双向胶质细胞互作和层级化神经投射，皮层建立起以自身为核心的疼痛调控网络，该网络失衡会导致痛觉持续、情感障碍和运动功能障碍的恶性循环。

3 呈现时变E/I平衡的脑区

在慢性疼痛发展中，谷氨酸能系统与GABA能系统呈现动态博弈：

• 谷氨酸能系统：伤害刺激通过增强NMDARs、AMPARs和mGluRs等受体功能诱发突触长时程增强（LTP），导致次级体感皮层（S2）、前扣带回（ACC）等区域神经元过度兴奋。

• GABA能系统：初期通过mGluR1介导的GABA_A受体激活代偿性增强抑制，但随着疼痛持续出现抑制崩溃，如ACC区囊泡GABA转运体表达减少导致焦虑样行为。

有趣的是，单个脑区内不同亚型神经元对疼痛存在异质性响应。例如前边缘皮层（PL）的parvalbumin阳性神经元在神经损伤后兴奋性增强，而somatostatin阳性神经元活性降低。

4 神经元-星形胶质细胞的功能稳态

星形胶质细胞通过三重突触结构参与谷氨酸-谷氨酰胺循环，调控突触间隙稳态。在慢性疼痛中：

• ACC区星形胶质细胞过度激活通过S100B-RAGE信号通路上调，增强神经元可塑性

• 乳酸穿梭机制直接调控痛觉超敏和厌恶行为

• 谷氨酸代谢异常诱发NMDA锋电位，促进痛觉持续

5 皮层间信号的共享与级联

伤害信息在感觉与情感中枢间形成双向恶性循环：

• 同侧ACC到对侧脑区的异常激活加剧中枢敏化

• 次级视觉皮层（V2M）到ACC的谷氨酸能投射可恢复抑制平衡

• 初级体感皮层（S1）到前ACC的连接增强赋予痛觉情感负价

6 下行皮层调控

皮层通过两条路径调控痛觉：

1. 神经通路重塑：mPFC到中脑导水管周围灰质（PAG）的谷氨酸能连接破坏导致感觉超敏，而运动皮层（M1）到腹外侧PAG的GABA能投射激活产生镇痛

2. 情感编码：ACC到腹侧被盖区（VTA）的环路通过抑制多巴胺能神经元产生抗抑郁样效应，但会形成慢性痛-负情感的恶性循环

7 临床转化与治疗创新

神经影像学研究揭示：

• 偏头痛患者视觉皮层GABA浓度升高

• 慢性疼痛患者岛叶皮层Glu/GABA比值增加

  创新疗法如经颅直流电刺激（tDCS）通过调节微状态转换缓解疼痛焦虑，而电针通过提升前岛叶GABA浓度增强S1-岛叶功能连接。

8 讨论

当前研究存在三大瓶颈：

1. 缺乏对谷氨酸-GABA系统互作的时空调控解析

2. 脑干-皮层"决策-执行-反馈"环路的病理机制不明

3. 啮齿类动物模型难以模拟人类疼痛的情感-认知维度

9 结论

皮层通过四重信息处理模式构建疼痛调控网络，其E/I平衡破坏是慢性痛的核心特征。未来需结合跨物种验证和多模态成像技术，开发靶向兴奋-抑制平衡的精准镇痛策略。星形胶质细胞代谢调控和神经环路特异性干预将成为突破方向。