早期弥漫性系统性硬化症中细胞外BAG3蛋白的升高及其在肺纤维化中的调控机制

本研究首次揭示Bcl-2相关抗凋亡基因3（BAG3）在早期弥漫性系统性硬化症（SSc）患者血清和皮肤成纤维细胞中显著升高，并通过干扰素诱导跨膜蛋白2（IFITM-2）受体激活cGAS-STING通路驱动肺纤维化。该发现为SSc的早期诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

系统性硬化症（SSc）是一种以血管异常、炎症和纤维化为特征的自身免疫性疾病，其死亡率居风湿性疾病首位。尽管已知肌成纤维细胞分化是纤维化的核心环节，但早期分子机制仍不明确。近期研究发现，Bcl-2相关抗凋亡基因3（BAG3）在肿瘤微环境中能促进纤维化，但其在SSc中的作用尚未阐明。

来自意大利的研究团队通过检测20例早期弥漫性SSc患者血清，发现BAG3水平较健康对照显著升高（247.81 vs 33.80 pg/ml，P≤0.0001），尤其合并肺间质病变（ILD）者升高更显著。通过培养患者皮肤成纤维细胞，证实BAG3通过其受体IFITM-2激活cGAS-STING通路，诱导干扰素-β（IFN-β）持续释放，形成促纤维化正反馈循环。使用cGAS抑制剂G140可阻断该通路，提示靶向BAG3-IFITM-2轴的治疗潜力。

关键技术包括：1）ELISA定量血清BAG3；2）原代成纤维细胞培养及Western blot检测；3）流式细胞术分析IFITM-2表达；4）cGAS特异性抑制剂干预实验；5）qRT-PCR检测cGAS/RIG-I通路基因。

主要结果：

1. 血清BAG3升高特征：SSc患者血清BAG3较健康对照高7.3倍，ILD亚组更高（P=0.0002）。
   

   

2. 成纤维细胞分泌异常：SSc成纤维细胞分泌BAG3水平较对照高3倍（P=0.0019），Western blot验证其存在。
   

   

3. IFITM-2/cGAS通路激活：SSc成纤维细胞IFITM-2表达增加2倍（P<0.0001），cGAS表达同步上调（P=0.0022），而RIG-I无变化。
   

   

4. 血清诱导机制：SSc患者血清可诱导健康成纤维细胞IFITM-2表达（P≤0.0001），该效应可被干扰素抑制剂阻断。

该研究首次阐明BAG3-IFITM-2-cGAS轴在SSc纤维化中的核心作用，为开发靶向BAG3的诊疗策略提供理论依据。尤其发现ILD患者BAG3水平更高，提示其作为疾病进展标志物的潜力。未来需扩大队列验证BAG3与肺功能的相关性，并探索其与现有生物标志物的联合应用价值。