靶向PRMT1介导的TAF15甲基化通过GPX4/NRF2通路抑制铁死亡改善心肌梗死

本研究针对急性心肌梗死(AMI)中铁死亡(Ferroptosis)的调控机制，揭示了TAF15通过激活GPX4/NRF2通路抑制心肌细胞铁死亡的关键作用。南方医科大学南方医院团队发现PRMT1介导的TAF15高甲基化会加重心肌损伤，而靶向该表观遗传调控轴可显著改善心脏功能，为AMI治疗提供了新靶点。

　　

心血管疾病领域长期面临一个严峻挑战：尽管再灌注技术显著降低了急性心肌梗死(AMI)死亡率，但缺血再灌注损伤导致的继发性心肌细胞死亡仍是临床难题。近年来，一种铁离子依赖的新型细胞死亡方式——铁死亡(Ferroptosis)被证实与AMI进展密切相关，但其分子调控机制尚不明确。南方医科大学南方医院老年医学科的研究团队在《Clinical Epigenetics》发表的重要研究，揭示了RNA结合蛋白TAF15通过表观遗传调控网络保护心肌细胞的关键机制。

研究人员采用多组学方法展开攻关：通过生物信息学分析筛选AMI差异表达基因；建立小鼠LAD结扎模型和HL-1细胞缺氧复氧模型；运用qRT-PCR、Western blot检测分子表达；采用CCK-8、EdU、TUNEL评估细胞活力；通过ChIP-qPCR和BSP分析甲基化调控；结合流式细胞术检测脂质ROS和铁离子水平。临床样本来自15例AMI患者血清队列。

TAF15是AMI的关键调控因子
生物信息学分析GSE48060和GSE66360数据集发现，TAF15在AMI患者血清、小鼠心肌组织和HL-1细胞模型中均显著下调。过表达TAF15使心肌梗死面积减少41.7%，LVEF提升28.5%，显著改善心脏功能（图2A-H）。

TAF15通过GPX4/NRF2轴抑制铁死亡
实验显示TAF15过表达使Fe²⁺和MDA水平降低2.3倍，GSH含量增加1.8倍，并上调GPX4和NRF2表达（图3D-I）。机制上，TAF15直接结合NRF2 mRNA增强其稳定性，激活抗氧化通路。

PRMT1通过甲基化负调控TAF15
ChIP实验证实PRMT1招募DNMT1/3A/3B甲基转移酶至TAF15启动子区（图5D-E）。BSP显示MI心肌组织TAF15甲基化水平升高3.2倍，而PRMT1敲除可逆转这一现象（图5H-I）。

靶向干预的转化价值
当同时过表达PRMT1和TAF15时，心肌保护效应被抵消，证实PRMT1-TAF15-GPX4/NRF2轴的级联调控关系（图6）。该研究首次阐明：1）TAF15是铁死亡的新型抑制因子；2）PRMT1通过表观遗传沉默TAF15加重心肌损伤；3）该调控轴具有临床转化潜力。

这项研究为AMI治疗提供了双重靶点策略：既可靶向抑制PRMT1减少TAF15甲基化，也可直接补充TAF15增强心肌细胞抗铁死亡能力。特别值得注意的是，TAF15在心肌细胞特异性高表达的特性（图2I-J），使其成为极具开发前景的靶向治疗分子。这些发现不仅深化了对AMI发病机制的认识，也为开发基于表观遗传调控的心肌保护药物指明了新方向。