Hispidulin（粗毛豚草素）靶向HDAC1治疗急性髓系白血病(AML)：克服Vorinostat耐药性的新型植物化学疗法

本研究针对急性髓系白血病(AML)中组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)抑制剂Vorinostat的耐药性问题，通过筛选800种印度药用植物来源的抗白血病化合物，发现黄酮类化合物Hispidulin具有优于Vorinostat的结合特性（结合自由能-28.32±3.23 kcal/mol）。分子动力学模拟证实其与HDAC1催化口袋的稳定相互作用，为开发克服表观遗传调控耐药的新型AML疗法提供候选分子。

　　

急性髓系白血病(AML)作为最具侵袭性的血液恶性肿瘤，五年生存率仅31.9%，其治疗困境部分源于表观遗传调控关键因子HDAC1抑制剂的耐药性。现有FDA批准药物Vorinostat虽能通过抑制HDAC1活性诱导肿瘤细胞凋亡，但在临床应用中面临多重耐药机制：从IL-2Rα过表达激活JAK/STAT通路，到磷脂酶D1上调促进肿瘤迁移，甚至引发不可逆的表观遗传修饰改变。这些耐药性问题亟需开发新型HDAC1靶向化合物。

印度韦洛尔理工学院(Vellore Institute of Technology)的研究团队另辟蹊径，将目光投向传统药用植物中的活性成分。通过系统筛选22种印度药用植物的800种抗白血病化合物，结合多层次的计算机辅助药物设计，最终发现黄酮类化合物Hispidulin展现出突破性潜力。这项发表于《Discover Oncology》的研究，为克服AML表观遗传治疗耐药性提供了新思路。

研究人员采用四大关键技术方法：1) 基于SwissADME和ProTox-3.0的ADMET（药物代谢动力学与毒性）虚拟筛选；2) 针对HDAC1(PDB ID:4BKX)活性位点的分子对接；3) 100 ns分子动力学模拟评估复合物稳定性；4) MM-PBSA（分子力学泊松-玻尔兹曼表面积）计算结合自由能。研究队列来源于IMPPAT和LOTUS数据库收录的植物化学成分。

ADME筛选与毒性预测
从800种化合物中筛选出33个符合Lipinski五规则、具有良好口服生物利用度的候选分子。毒性预测进一步锁定6个安全化合物，其中Hispidulin在肝毒性、致癌性等指标均显示"非活性"（概率>0.7）。

分子对接分析
Hispidulin以-7.8 kcal/mol结合能显著优于Vorinostat(-6.51 kcal/mol)，其抑制常数(Ki)低至1.91μM。关键是与HDAC1催化中心锌离子配位残基(ASP176/HIS178/ASP264)形成稳定相互作用，而对照化合物甘油仅显示-2.75 kcal/mol结合能。

分子动力学验证
100 ns模拟显示HDAC1-HIS复合物平均RMSD(均方根偏差)0.784 nm，低于Vorinostat复合物(0.868 nm)。相互作用能(-208.42 kJ/mol)和总结合自由能(-28.32±3.23 kcal/mol)均优于对照，且溶剂可及表面积(SASA)保持175.45 nm²的稳定状态。

MM-PBSA能量分解
Hispidulin的范德华相互作用能(△E_vdw=-39.16±2.93 kcal/mol)贡献突出，而Vorinostat主要依赖静电相互作用(△E_elec=-29.12±7.93 kcal/mol)，这种差异可能解释其对抗耐药突变的能力。

这项研究首次证实植物源Hispidulin可通过独特作用机制靶向HDAC1：其较小的分子尺寸(300.26 Da)使其能深入催化口袋，避免Vorinostat因表面残基突变引发的耐药问题。来自墨西哥向日葵(Tithonia diversifolia)的该化合物已被证实可下调EMMPRIN（细胞外基质金属蛋白酶诱导剂）并抑制AKT/STAT3通路，在AML细胞中显示出剂量依赖性凋亡诱导作用。研究人员特别指出，黄酮类结构的天然特性可能带来双重优势——既克服现有HDAC抑制剂的耐药缺陷，又通过多靶点协同发挥抗白血病效应。

该发现为AML表观遗传治疗开辟了新途径：一方面，Hispidulin的深层结合特性使其对催化域突变具有更强耐受性；另一方面，植物化学成分的多样性为后续结构优化提供丰富资源。未来研究将聚焦于AML细胞系验证和纳米制剂开发，以解决黄酮类化合物常见的生物利用度挑战。这项工作不仅为AML治疗提供新候选药物，也为克服肿瘤表观遗传治疗耐药性提供了范式参考。