线粒体特征(MS)模型的构建及其在卵巢癌预后评估和免疫治疗中的临床应用价值

本研究针对卵巢癌(OV)预后评估和个体化治疗需求，通过整合TCGA、ICGC和GEO等多组学数据，构建了基于21个线粒体相关差异表达基因(DEGs)的预后模型(MS)。研究采用10种机器学习算法筛选出最优Ridge模型，证实MS可有效预测患者生存期并指导免疫治疗。关键发现包括：鉴定OAT基因作为新型OV致癌基因，单细胞分析揭示MS与免疫微环境互作机制，为OV的线粒体靶向治疗提供新思路。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"沉默杀手"，其五年生存率长期徘徊在50%以下。这种严峻现状主要源于三大临床困境：缺乏早期诊断标志物、化疗耐药率高（约70%患者复发）、以及个体化治疗策略的缺失。更棘手的是，晚期卵巢癌形成的独特腹腔微环境——以腹水、低氧和低糖为特征，迫使肿瘤细胞转向线粒体呼吸维持生存。这种代谢重编程现象背后，线粒体DNA(mtDNA)突变和氧化磷酸化(OXPHOS)系统失调扮演着关键角色，但相关分子机制和临床应用价值仍有待系统揭示。

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇科肿瘤科的研究团队在《Discover Oncology》发表重要研究成果。该研究创新性地构建了线粒体特征(MS)预后模型，通过整合TCGA、ICGC和9个GEO数据集（总计1,760例样本），结合10种机器学习算法，筛选出21个关键线粒体相关基因。研究发现MS模型不仅能准确预测患者生存（C-index=0.581），还揭示了线粒体代谢与免疫微环境的动态互作机制。特别重要的是，首次将鸟氨酸氨基转移酶(OAT)确认为OV的新型致癌基因，其过表达通过β-catenin信号通路促进肿瘤进展。单细胞测序分析进一步显示，高MS组上皮细胞与成纤维细胞的交互增强，形成促肿瘤的代谢-间质网络。这些发现为开发线粒体靶向疗法和免疫联合策略提供了理论依据。

研究采用多组学整合分析技术路线：1)从TCGA和GTEx数据库获取转录组数据，通过limma包筛选线粒体相关DEGs；2)应用10种机器学习算法构建101种组合模型，采用留一交叉验证框架优化；3)利用CIBERSORT和TIDE算法解析免疫浸润特征；4)基于GSE235931和GSE184880单细胞数据集进行细胞互作分析；5)通过qRT-PCR验证OAT在OV细胞系(A2780/SKOV3)中的表达。所有统计分析均在R(v.4.1.3)平台完成。

【Identification of mitochondria-related prognostic DEGs for OV】
研究团队首先通过GSE26712和GTEx数据集筛选出21个具有预后价值的线粒体相关DEGs（8个危险因素和13个保护因素）。染色体分布分析显示这些基因在chr4、chr9和chr17上富集，这些区域与癌症基因组不稳定性密切相关。GO/KEGG分析证实这些基因主要参与"前体代谢物和能量生成"等生物学过程，凸显线粒体代谢在OV中的核心地位。

【Construction and validation of MS model】
采用Ridge算法构建的MS模型在9个独立验证集中表现出色（平均C-index=0.581）。生存分析显示，高MS组患者总生存期显著缩短（p<0.05）。值得注意的是，在4个黑色素瘤队列和IMvigor210队列中，低MS组对免疫治疗响应更佳，提示MS可作为跨癌种免疫治疗预测标志。免疫表型评分(IPS)分析进一步证实，低MS组对PD-1/CTLA-4联合治疗更敏感（p<0.01）。

【Prognostic performance of MS model】
与传统临床参数相比，MS模型展现出显著优势。时间依赖性ROC曲线显示，MS预测2/3/5年生存率的AUC值稳定在0.55以上。与已发表的32个预后模型相比，MS在多数数据集中排名前列，特别是在GSE9891(n=278)和TCGA(n=378)等大样本队列中表现最佳。

【Immune infiltration analysis】
免疫浸润分析揭示高MS组具有独特的免疫抑制微环境：中性粒细胞(p=0.00067)、癌症相关成纤维细胞(CAFs)(p=1e-08)和调节性T细胞(Tregs)显著富集。ssGSEA分析显示高MS组同时激活了EMT和血管生成通路。病理切片直观显示高MS组淋巴细胞浸润增加，但伴随更多免疫检查点分子(如PDCD1LG2)上调，形成"热但免疫抑制"的特殊表型。

【MS distribution and cellular interactions based on single cell data】
单细胞测序突破性发现：NK/T细胞中MS评分最高(p<2.2e-16)，且高MS上皮细胞与成纤维细胞的交互增强。CellChat分析显示，高MS组细胞间通讯强度是低MS组的1.8倍，主要经由促炎信号介导。这种异常的代谢-间质对话可能是OV免疫逃逸的新机制。

【Validation of ornithine aminotransferase(OAT) gene】
作为MS模型的关键风险基因，OAT表达与MS评分显著正相关(r=0.35)。生存分析证实高OAT表达患者预后更差(p<0.01)。实验验证显示，OAT在OV细胞系中的mRNA水平是正常卵巢上皮细胞的3.1倍(p<0.001)。机制上，OAT可能通过激活β-catenin信号和TGF-β通路，促进mtROS产生和PD-L1表达，形成免疫抑制微环境。

这项研究建立了首个基于线粒体特征的OV预后评估系统，其创新价值体现在三个维度：1)临床转化方面，MS模型整合了多组学数据和机器学习算法，相比传统临床参数显著提高了预后预测准确性；2)机制探索方面，发现OAT通过"代谢-免疫"双重机制促进OV进展，为开发靶向药物提供了新靶点；3)治疗策略方面，首次阐明线粒体代谢重编程与免疫微环境的动态互作，为化疗-免疫联合治疗提供理论依据。特别值得注意的是，研究采用的101种算法组合优化策略，为生物标志物研究提供了方法学范式。局限在于尚未开展OAT基因的体内功能验证，且临床样本的跨平台标准化仍需完善。未来研究可整合代谢组学数据，构建多维预测系统，并探索靶向线粒体的纳米递药策略。这些发现不仅为OV的精准治疗开辟新途径，也为理解肿瘤代谢-免疫交互提供了重要参考。