迷迭香酸通过调控TP53/SLC7A11/ALOX12轴增强胃癌顺铂敏感性及抑制肿瘤进展的机制研究

本研究针对胃癌(GC)化疗耐药难题，发现天然化合物迷迭香酸(CA)通过激活TP53基因，调控SLC7A11/ALOX12铁死亡通路，显著增强顺铂(DDP)敏感性并抑制肿瘤恶性进展。研究人员采用网络药理学结合分子对接技术，证实CA与TP53蛋白具有高亲和力(-6.5 kcal/mol)，通过CCK-8、EdU、Transwell等实验证实CA使DDP的IC50值降低50%以上，为克服GC化疗耐药提供了新策略。

　　

在全球癌症负担中，胃癌(GC)长期占据着令人忧虑的位置——每年新增病例近百万，死亡病例超65万例，其中化疗耐药是导致治疗失败的关键因素。作为一线化疗药物的顺铂(DDP)，其耐药性产生的分子机制复杂多样，犹如一把生锈的锁阻碍着治疗大门的开启。更棘手的是，幽门螺杆菌感染等危险因素持续加剧着GC的恶性进展，使得寻找能够"撬开"耐药之锁的分子钥匙成为当务之急。

在这项发表于《Hereditas》的研究中，来自国内的研究团队将目光投向了迷迭香植物中的天然多酚二萜化合物——迷迭香酸(CA)。这个具有独特邻苯二酚结构的分子，此前已被发现具有抗炎、抗氧化等多重生物活性，但其在GC化疗增敏中的作用机制仍如雾里看花。研究人员通过系统研究，首次揭示了CA通过TP53/SLC7A11/ALOX12轴调控铁死亡的新机制，为破解GC耐药难题提供了全新视角。

研究团队采用CCK-8法测定药物敏感性，EdU标记检测增殖能力，Transwell分析迁移潜能，结合流式细胞术和荧光检测评估细胞死亡及铁死亡标志物(ROS、GSH、Fe²⁺)。通过网络药理学筛选出234个CA与GC的共同靶点，其中TP53以最高度值成为核心靶标。分子对接显示CA与TP53蛋白(PDB ID:5E1S)结合能达-6.5 kcal/mol，实验证实CA处理使TP53及其下游p21、MDM2表达显著上调。

研究结果显示，CA处理使SNU-1和AGS细胞的DDP半数抑制浓度(IC₅₀)分别从24.06μg/mL和30.74μg/mL显著降低。EdU实验显示增殖抑制率达60%以上，Transwell显示迁移细胞数减少约70%。流式检测发现CA使细胞凋亡和坏死率增加3倍，同时ROS和Fe²⁺水平上升50%而GSH下降40%，呈现典型铁死亡特征。这些效应在TP53基因沉默后均被显著逆转，证实TP53是CA发挥作用的关键介质。

机制研究发现，CA通过TP53显著抑制胱氨酸转运体SLC7A11表达，同时激活花生四烯酸12-脂氧合酶ALOX12，形成"双管齐下"的铁死亡调控网络。这一发现尤为重要，因为SLC7A11下调会减少谷胱甘肽合成，而ALOX12上调会促进多不饱和脂肪酸磷脂过氧化，共同推动铁死亡发生。KEGG分析进一步将该机制与铂类耐药通路相关联，为临床应用提供了理论依据。

这项研究首次系统阐明了CA增强GC化疗敏感性的分子机制，创新性地将天然产物、经典抑癌基因和新兴铁死亡概念有机结合。特别值得注意的是，研究采用的SNU-1和AGS细胞系分别代表不同分子亚型的GC，暗示CA可能具有广谱增敏作用。虽然研究尚存局限，如缺乏体内实验验证，但其发现的TP53/SLC7A11/ALOX12轴为开发新型化疗增敏剂提供了明确靶点。未来研究可进一步探索CA在类胃肝样腺癌等难治亚型中的作用，并开发基于CA结构的衍生物以提高生物利用度。

从转化医学角度看，该研究具有双重意义：一方面，CA作为天然产物具有较好的安全性，可快速进入转化研究；另一方面，TP53作为人类癌症中最常突变的基因，该研究为TP53野生型GC患者提供了精准治疗线索。随着对铁死亡机制认识的深入，这项研究可能开辟GC治疗的新途径——通过调控氧化还原平衡来克服化疗耐药。