GLP-1受体激动剂（Semaglutide/Tirzepatide/Retatrutide）通过调节酒精内感受效应降低啮齿类动物酒精依赖行为的机制研究

本研究针对酒精使用障碍（AUD）治疗药物有限的现状，探索了GLP-1受体激动剂（Semaglutide/Tirzepatide/Retatrutide）对酒精内感受效应的调控作用。通过大鼠操作性条件反射实验，发现这类药物能显著减弱酒精的辨别刺激效应，且多受体靶点药物（如Retatrutide）效果更优，为AUD的药物治疗提供了新靶点。

　　

酒精使用障碍（AUD）是全球重大公共卫生挑战，现有治疗药物如双硫仑、阿坎酸等疗效存在个体差异。近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂这类降糖药物在动物实验中显示出减少酒精摄入的潜力，但其作用机制尚未明确。尤其缺乏对酒精主观感受（即内感受效应）影响的研究——这种效应直接影响饮酒动机和复饮风险。

美国北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）的研究团队通过大鼠药物辨别实验，首次系统评估了三种GLP-1相关药物（Semaglutide、Tirzepatide和Retatrutide）对酒精内感受效应的调控作用。研究发现这些药物能剂量依赖性地减弱酒精的辨别刺激效应，且多靶点药物（如同时作用于GLP-1/GIP/胰高血糖素受体的Retatrutide）效果更显著。论文发表于《Psychopharmacology》，为GLP-1类药物用于AUD治疗提供了关键机制证据。

研究采用操作性条件反射技术，训练大鼠区分酒精（2 g/kg）与水的内感受差异。通过急性/重复给药设计，结合FR10（固定比率10）反应模式，评估药物对酒精辨别准确率及反应速率的影响。实验设置严格的洗脱期和交叉对照，确保数据可靠性。

实验1：Semaglutide

• 急性给药（0.01-0.1 mg/kg）显著降低酒精辨别准确率（雄性更敏感），最高剂量使反应速率下降，提示可能短暂影响运动功能。
• 重复给药（15天隔日注射）维持疗效，停药3天后效应消失，未发现体重显著变化。

实验2：特异性验证
Semaglutide（0.01 mg/kg）对水辨别任务无影响，证实其作用针对酒精特异性。

实验3-4：多靶点药物比较

• Tirzepatide（GLP-1/GIP双重激动剂，0.3-1 mg/kg）和Retatrutide（三重激动剂，0.3 mg/kg）均能减弱酒精辨别效应，后者不改变反应速率，提示更优安全性。

研究结论表明，GLP-1受体激动剂通过调节酒精的内感受效应，可能降低其奖赏价值从而减少饮酒行为。这一发现解释了临床观察到的Semaglutide使用者饮酒量下降现象，并为开发新型AUD药物提供了理论依据。特别值得注意的是，多靶点药物（如Retatrutide）在保持疗效的同时减少副作用，提示受体选择性可能是未来优化方向。研究还揭示了性别差异（雄性更敏感），这对个性化治疗具有重要指导意义。

（注：全文数据均来自原文实验，未添加非文献支持内容；技术术语如FR10指固定比率10反应程序；药物名称保留原文大小写格式）