中国五家汉族家族中LSS基因新发变异揭示先天性稀毛症14型的分子机制与临床异质性

本研究针对先天性稀毛症14型（Hypotrichosis 14）的临床诊断困境，通过全外显子测序（WES）技术在中国五家汉族家族中鉴定出LSS基因的5个新发变异（c.919_921del/p.His307del、c.1987C>T/p.Arg663Trp等），首次报道伴高促性腺激素性性腺功能减退的罕见表型，系统总结了LSS变异导致的表型谱（包括白内障、智力障碍综合征等），为遗传咨询和靶向治疗提供新依据。成果发表于《Human Genomics》。

　　

研究背景
头发作为人体最显眼的特征之一，其生长异常往往给患者带来巨大心理负担。先天性稀毛症14型（Hypotrichosis 14）是一种由LSS基因突变导致的罕见遗传病，患者表现为出生时即存在的头皮毛发稀疏甚至缺失。更令人困惑的是，这个编码羊毛甾醇合成酶（lanosterol synthase）的基因，竟还与白内障、智力障碍综合征、掌跖角化症等多种看似不相关的疾病有关。尽管近年来测序技术发展迅速，但LSS基因突变的致病机制仍如"雾里看花"，临床治疗更是束手无策。

研究开展
北京大学人民医院的研究团队通过对五例中国汉族家系患者的深入分析，采用全外显子测序（WES）结合Sanger测序验证的技术路线，系统研究了LSS基因变异谱与临床表型的关联。研究特别关注了患者外周血样本的基因检测结果，并通过蛋白结构建模预测突变对酶功能的影响。

关键技术

1. 全外显子测序（WES）筛选候选变异
2. Sanger测序进行家系共分离验证
3. 基于ACMG指南的变异致病性分级
4. PyMOL软件构建蛋白质三维结构模型

研究结果
病例特征
研究描述了6例患者的独特临床表现：31岁男性患者（病例1）除典型毛发稀疏外，还合并右肾萎缩和高促性腺激素性性腺功能减退；15岁男孩（病例2）表现为全身毳毛缺失伴甲周红斑；11岁患者（病例3）同时患有先天性白内障。皮肤镜检可见特征性黑点和黄点，病理显示毛囊数量减少。

基因发现
发现5个LSS基因新变异：

• 移码突变c.919_921del导致His307缺失
• 错义突变c.1987C>T引发Arg663Trp替换
• 无义突变c.982C>T产生提前终止密码子
  病例1携带的c.812T>C(p.Ile271Thr)纯合突变首次被报道与性腺功能减退相关。

蛋白结构影响
分子建模显示：

• p.Arg328Ter突变导致C端结构域提前截断
• p.Arg663Trp破坏与Met660的氢键网络
• p.Ile271Thr虽保持氢键但可能影响酶活性中心

讨论与意义
这项研究极大拓展了对LSS相关疾病的认识边界：

1. 诊断价值：建立中国人群LSS突变谱，为遗传咨询提供依据。病例1的性腺功能减退提示LSS可能参与性激素合成调控。
2. 机制启示：发现N端和C端突变均可导致毛发异常，推翻既往"区域特异性"假说。截断突变比错义突变表型更严重。
3. 治疗前景：局部注射羊毛甾醇合成酶或成为潜在治疗方向，但需先在动物模型验证安全性。

研究同时指出局限性：缺乏患者外周血单核细胞的蛋白水平验证。未来研究应结合类器官模型，深入探索LSS突变如何通过胆固醇代谢通路影响毛囊发育。这项发表于《Human Genomics》的工作，为理解"一基因多病"现象提供了生动范例。