儿童常规疫苗中T细胞表位与肿瘤抗原的分子模拟：预防传染病与癌症的双重潜力

本研究针对儿童常规疫苗能否通过分子模拟机制诱导抗肿瘤免疫反应这一科学问题，研究人员通过生物信息学方法分析了六联疫苗（DTP-IPV-Hib-HepB）、MMR疫苗和水痘疫苗中的MHC I类表位。研究发现3177个强结合表位中59个与13种癌症过表达蛋白存在同源性，提示常规疫苗接种可能意外产生抗肿瘤T细胞交叉反应。该发现为疫苗的"非靶向效应"提供了新证据，发表在《Infectious Agents and Cancer》。

　　

在免疫学领域，分子模拟（molecular mimicry）现象一直备受关注。传统认知中，微生物抗原与自身抗原的相似性可能导致自身免疫疾病，但最新研究揭示了这一机制的"双刃剑"特性——某些病毒抗原与肿瘤抗原的相似性可能意外产生抗肿瘤免疫。特别是在全球新冠疫苗接种后，研究人员观察到SARS-CoV-2疫苗诱导的T细胞能交叉识别肿瘤相关抗原（TAAs），这引发了一个大胆设想：常规儿童疫苗是否也隐藏着类似的抗癌潜力？

为解决这一问题，来自国内的研究团队开展了一项开创性研究。他们采用生物信息学方法系统分析了六联疫苗（含白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、b型流感嗜血杆菌和乙肝疫苗）、MMR疫苗（麻疹、腮腺炎、风疹）及水痘疫苗的蛋白质组。研究运用NetMHCpan 4.1算法预测了这些疫苗蛋白在12种常见HLA等位基因（包括HLA-A*02:01等）上的MHC I类表位，通过BLAST比对寻找与人类蛋白质组的同源序列，并结合The Human Protein Atlas数据库分析这些蛋白在癌症中的表达情况。分子对接则用于评估表位与HLA及TCR的相互作用模式。

主要技术方法包括：1）基于NetMHCpan 4.1的MHC I类表位预测；2）BLAST同源序列比对；3）人类蛋白质组数据库分析；4）PyMol和Molsoft ICM软件进行的分子对接模拟；5）统计分析方法包括t检验和ANOVA等。

研究结果呈现多个重要发现：

Epitope prediction in preventive vaccines
研究人员鉴定出3177个强结合表位（SBs，亲和力<100 nM），其中六联疫苗含397个，MMR疫苗含571个，水痘疫苗因含71个ORFs而预测到2209个表位。这些表位为后续分析提供了丰富的数据基础。

HLA alleles linked to the predicted epitopes
HLA-A02:01是最常见的关联等位基因（平均18%），尤其在乙肝疫苗表位中占比达30%。而HLA-A01:01关联性最低（平均3%）。这种分布特征为理解疫苗免疫反应的群体差异提供了线索。

Affinity of predicted epitopes to HLA-A alleles
乙肝疫苗表位显示出最高的平均亲和力（22.68 nM），而百日咳疫苗表位亲和力最低。HLA-A02:01、B07:02等等位基因呈现较高的表位结合亲和力，这些发现为疫苗优化设计提供了方向。

Consensus sequence of epitopes associated the each allele
序列标志图显示，大多数表位在p2和p9位置具有高度保守的氨基酸残基，这些位点直接与HLA分子相互作用。值得注意的是，HLA-B*08:01关联表位在3、5、6位点富含带正电荷的精氨酸（R）和赖氨酸（K），这一特征可能影响T细胞识别。

Homology between vaccine and cellular predicted epitopes
最关键的发现是59个疫苗表位与细胞蛋白来源的表位存在同源性，其中13种蛋白在多种癌症中显著过表达（p值<10^-3至10^-30）。例如，白喉疫苗表位"SILPGIGSV"与GCN1蛋白"SVLSGIGSV"仅相差2个氨基酸，分子对接显示两者与HLA-A*02:01和TCR的结合模式高度相似。

Conformational and interaction analysis of the paired epitopes
结构分析证实，同源表位不仅序列相似，其三维构象和与TCR的接触区域也高度重叠。如白喉疫苗与GCN1蛋白的表位对，尽管p2和p4位点存在差异，但与TCR α/β链的接触区域基本一致，这从结构生物学角度支持了交叉反应的可能性。

Cellular proteins and cancer
13种癌症相关蛋白中，GCN1和RNF213在8种癌症中过表达，包括肺鳞癌（LUSC）、肾癌（KIRC）等。特别值得注意的是，10个疫苗表位与免疫球蛋白重链连接区同源，而"癌症源性"免疫球蛋白已被证实具有促肿瘤作用，这为疫苗可能干预的肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角。

研究结论部分强调，常规儿童疫苗中存在的多个表位与癌症过表达蛋白具有分子模拟关系，特别是HLA-A02:01限制性表位。这种相似性可能使疫苗接种意外产生抗肿瘤记忆T细胞，为癌症预防提供了新思路。研究提出了"双预防"概念——常规疫苗可能同时预防传染病和癌症，但需要大规模免疫流行病学研究验证。该发现也解释了为何某些HLA类型（如HLA-A02:01）人群对特定癌症具有天然抵抗力，为个性化癌症预防策略奠定了基础。

这项研究的突破性在于重新定义了常规疫苗的潜在价值，将儿童免疫规划从单纯的传染病预防扩展到可能的癌症初级预防领域。特别是发现疫苗表位与促癌的"癌症源性"免疫球蛋白存在交叉反应，为理解肿瘤免疫编辑提供了新角度。未来研究需要证实这些预测表位能否真正诱导功能性T细胞反应，并评估其对癌症发病率的影响，这可能改变我们对疫苗价值的传统认知。