综述：人乳头瘤病毒(HPV)与微小RNA(miRNA)的分子相互作用：宫颈癌发生发展机制及治疗策略研究进展

这篇综述系统阐述了HPV(特别是高危型HR-HPV)通过E6/E7癌蛋白调控宿主miRNA网络驱动宫颈癌(CC)发生的分子机制。文章揭示了miR-34a/miR-375等肿瘤抑制性miRNA被HPV表观沉默，而miR-21/miR-93-5p等促癌miRNA被激活的关键通路(PI3K/AKT、p53/pRb)，为开发基于miRNA的靶向治疗和液体活检标志物提供了理论依据。

　　

宫颈癌的疾病负担与HPV感染

宫颈癌(CC)是全球女性第四大常见恶性肿瘤，84%病例发生在低人类发展指数国家。高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)持续感染是主要致病因素，其中HPV16/18型导致70%病例。病毒通过E6/E7癌蛋白劫持宿主细胞周期调控机制——E6通过泛素化降解p53蛋白，E7则抑制视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)功能，共同导致基因组不稳定和恶性转化。

HPV致癌的分子机制

HR-HPV的E6/E7癌蛋白构成病毒致癌的核心武器库。E6与宿主E6AP形成复合物，促使肿瘤抑制蛋白p53通过泛素-蛋白酶体途径降解，阻断DNA损伤修复和凋亡。E7则通过结合并灭活pRb，释放E2F转录因子，驱动细胞周期异常进展。这种双重打击导致细胞获得无限增殖能力。值得注意的是，病毒DNA整合常伴随宿主基因组表观遗传改变，如DNA甲基化异常，进一步促进癌变。

miRNA在宫颈癌中的调控网络

微小RNA(miRNA)作为22核苷酸的非编码RNA，通过结合靶mRNA的3'非翻译区(UTR)调控基因表达。在HPV相关宫颈癌中，病毒癌蛋白重塑miRNA表达谱：

• 抑癌miRNA如miR-34a、miR-375被表观沉默。miR-34a作为p53转录靶点，其启动子甲基化导致表达缺失，无法抑制E2F3和LDHA等促癌因子。miR-375则通过靶向AEG-1和UBE3A，丧失对糖酵解和放射敏感性的调控。
• 促癌miRNA如miR-21、miR-93-5p被异常激活。miR-21通过抑制PTEN和LATS1，增强PI3K/AKT信号传导和放疗抵抗。miR-93-5p则靶向抑癌基因BTG3和THBS2，促进侵袭转移。

关键信号通路的交互作用

HPV-miRNA调控网络通过多条致癌通路发挥作用：

1. PI3K/AKT通路：miR-21-3p和miR-106a激活该通路促进存活，而miR-143-5p和miR-126则起抑制作用
2. TGF-β通路：miR-21通过抑制TGFBR2促进上皮间质转化(EMT)
3. Wnt/β-catenin通路：lncRNA SPINT1-AS1通过吸附miR-214激活该通路
4. 免疫检查点：HPV16 E6/E7通过抑制miR-142-5p上调PD-L1，帮助肿瘤免疫逃逸

治疗策略与转化前景

基于上述机制，新兴治疗策略包括：

• miRNA替代疗法：递送miR-34a模拟物恢复p53功能，或miR-375增强放疗敏感性
• 基因编辑：CRISPR靶向切除HPV E6/E7基因
• 纳米递送：脂质体包裹抗miR-21增效化疗药物
• 联合免疫治疗：阻断miR-142-5p/PD-L1轴增强T细胞杀伤

临床转化挑战在于解决miRNA治疗的脱靶效应和递送效率。通过整合HPV疫苗接种和miRNA标志物检测，有望实现宫颈癌的精准防治。