阿尔茨海默病淀粉样蛋白沉积谱中脑内异构化Aβ(淀粉样蛋白β)对疾病分期的鉴别价值

来自国际团队的研究人员通过Lys-N酶解结合质谱定量分析，揭示了阿尔茨海默病(AD)患者脑内淀粉样斑块中Aβ1-x的Asp-1/Asp-7位点异构化率高达90%，显著高于临床前AD和帕金森病(PD)组。该研究首次发现cit5-pGlu3-Aβ修饰是晚期AD的特征性标志物，为早期干预靶点筛选和生物标志物开发提供了新方向。

　　

在大脑这个精密运转的"生物化学工厂"中，淀粉样蛋白β(Amyloid-β, Aβ)的异常沉积如同生锈的齿轮，逐渐破坏着认知功能的精密传动系统。这项突破性研究揭示了阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)进程中一个关键分子特征：当Aβ肽链N端的第1位(Asp-1)和第7位(Asp-7)天冬氨酸发生异构化时，就像蛋白质的"分子钟"般，准确标记出疾病从临床前阶段向症状期转化的关键节点。

研究人员采用Lys-N酶这把"分子剪刀"，配合高精度质谱仪这个"蛋白质秤"，对176例死后脑组织样本进行了精准测量。结果发现，症状期AD患者脑中90%的Aβ_1-x存在异构化修饰，这个数字远超仅有淀粉样斑块的临床前AD组和帕金森病(Parkinson's disease, PD)组。更引人注目的是，第3位焦谷氨酸化(pGlu3)联合第5位瓜氨酸化(cit5)形成的"双重修饰"Aβ，如同AD晚期的分子指纹，在其他组别中几乎检测不到。

这些发现为理解淀粉样斑块的"衰老"过程提供了新视角：随着沉积时间延长，Aβ分子会逐渐积累异构化等化学修饰。这种"分子老化"特征不仅能够区分临床前期与症状期AD，还可能成为未来治疗药物瞄准的新靶点。研究者特别指出，检测脑脊液中这些特殊修饰的Aβ亚型，或许能像"分子探针"般实时监测药物对淀粉样沉积的清除效果。